Bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom is niet alleen de hematopoëse, maar ook het immuunsysteem ontregeld. Opmerkelijk genoeg is deze ontregeling gerelateerd aan het risicoprofiel van de patiënt. Zo verkeert het immuunsysteem bij patiënten met een laag risico in een pro-inflammatoire staat en wordt de afweer bij hoog-risicopatiënten juist gekenmerkt als suppressief. Tijdens haar promotieonderzoek in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, bestudeerde Nathalie van Leeuwen-Kerkhoff, MSc, in welke mate dendritische cellen en monocyten daarbij een rol spelen.
De myelodysplastische syndromen (MDS) vormen een heterogene groep klonale neoplasieën van hematopoëtische stamcellen en worden onder andere gekenmerkt door cytopenieën en een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML). “Waar in het verleden de pathogenese van MDS vrijwel uitsluitend werd toegeschreven aan genetische afwijkingen, is de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat ook immunologische processen een belangrijke rol spelen in het ontstaan en in stand houden van MDS. Doel van mijn promotieonderzoek bij prof. dr. Arjan van de Loosdrecht (hoogleraar Immuno-hematologie) en prof. dr. Tanja de Gruijl (hoogleraar Translationele tumorimmunologie) was om deze processen duidelijker in kaart te brengen, met name de rol van antigeenpresenterende cellen, zoals dendritische cellen (DC’s). Verder bestudeerde ik, in samenwerking met de onderzoeksgroep van hematoloog en T-celexpert dr. Sharam Kordasti (Londen, Verenigd Koninkrijk), de interactie tussen DC’s en T-cellen van MDS-patiënten en gezonde donoren”, vertelt Nathalie van Leeuwen-Kerkhoff, die momenteel in het OLVG te Amsterdam in opleiding is tot internist.
Slan+ cellen
Van Leeuwen-Kerkhoff legt uit dat de eerste studies naar DC’s bij MDS-patiënten zich destijds vooral richtten op DC’s die in vitro uit monocyten gekweekt werden. “Omdat het naar onze mening relevanter is om naar natuurlijk voorkomende DC’s te kijken, bestuurde ik tijdens mijn onderzoek vooral DC’s en andere antigeenpresenterende cellen die in het beenmerg en perifere bloed van MDS-patiënten en gezonde donoren voorkomen. Onder deze cellen bevonden zich ook de 6-sulfo LacNAc (slan)-positieve immuuncellen, pro-inflammatoire cellen die destijds nog tot de DC’s werden gerekend.1 Voor ons waren deze cellen zeer interessant, omdat het beenmerg van laag-risico-MDS-patiënten veel pro-inflammatoire kenmerken heeft. Om de slan+ cellen verder te karakteriseren, initieerden we een samenwerking met een onderzoeksgroep in Lund, Zweden, die gespecialiseerd is in het genetisch profileren van DC’s. Uit de expressieprofielen bleek dat de slan+ cellen veel meer overeenkomsten hadden met monocyten dan met DC’s.2 Bovendien bleek dat de cellen vergeleken met DC’s veel minder goed in staat waren om antigenen aan T-cellen te presenteren.”
Immatuur
Naast de slan+ cellen karakteriseerden Van Leeuwen-Kerkhoff en collega’s ook de overige subsets die tot de DC’s of monocyten worden gerekend. “Hiervoor bepaalden we allereerst het fenotype, transcriptieprofiel en de frequentie van DC- en monocyt-subsets uit het beenmerg (n=20) en perifere bloed (n=21) van gezonde donoren.3
Onze analyses lieten zien dat de DC’s uit het beenmerg over het algemeen een vrij immatuur fenotype hadden en minder goed in staat waren om T-cellen te activeren dan mature DC’s afkomstig uit het perifere bloed. Functionele experimenten bevestigden dit resultaat. Het lijkt er dus op dat het merendeel van deze DC’s in het beenmerg ontstaat en buiten het beenmerg verder differentieert. Ter vergelijking hebben de meeste DC’s in het perifere bloed bijvoorbeeld al een meer matuur fenotype. Daarnaast waren slan+ cellen in het beenmerg en het perifere bloed ongeveer even matuur, wat suggereert dat deze cellen in beide compartimenten verder gedifferentieerd zijn en reeds effectorfuncties hebben.”
Trombomoduline
Omdat het Amsterdam UMC, locatie VUmc een referentiecentrum is voor centra met een vraagstelling voor MDS, worden door de afdeling Hematologie relatief veel monsters gefenotypeerd, een gunstige situatie voor Van Leeuwen-Kerkhoff. “Vanuit onze wetenschappelijke vraagstelling voegden wij enige tijd geleden aan de kleuringspanels markers voor DC’s toe. Per toeval bleek uit de fenotyperingen dat de typische DC-marker CD141 sterk tot expressie komt op monocyten in het beenmerg van MDS-patiënten, met name van laag-risicopatiënten, maar niet of nauwelijks op de monocyten in gezond beenmerg.4 Bovendien was de aanwezigheid van CD141-positieve monocyten in het beenmerg van MDS-patiënten geassocieerd met een significant verbeterde algehele en leukemievrije overleving. CD141, ofwel trombomoduline, is oorspronkelijk beschreven als een remmer van trombine tijdens de stollingscascade. Uit vervolgonderzoek bleek echter dat het lectin-like domein van trombomoduline tevens immuunsuppressieve eigenschappen heeft door pro-inflammatoire eiwitten, zoals HMGB1, te binden. Zo bleek onder andere uit een fase 3-studie dat (recombinant) trombomoduline afweerreacties bij sepsis kan onderdrukken.5 Inderdaad vonden wij ook dat T-cellen die door CD141-positieve monocyten geactiveerd werden, een immuunsuppressief karakter kregen. Een van de huidige vragen is waarom trombomoduline verhoogd tot expressie komt op de monocyten van MDS-patiënten. Een van de mogelijkheden is dat dit een poging is van het immuunsysteem om het inflammatoire milieu bij MDS te onderdrukken, bijvoorbeeld door het invangen van HMGB1, waarvan bij laag-risico-MDS-patiënten verhoogde concentraties werden gevonden.6 Dit past goed bij de heersende hypothese dat bij laag-risico-MDS chronische immuunactivatie leidt tot DNA-schade en dientengevolge verhoogde apoptose en verminderde uitrijping van hematopoëtische cellen, en mogelijk ook dysplasie.”
Therapie
Bovengenoemde inzichten in de mogelijke rol van DC’s en monocyten in de pathogenese van MDS kunnen aanleiding zijn voor nieuwe behandelstrategieën. Daarbij lijken vooral de slechter functionerende DC’s een interessant doelwit voor doelgerichte therapie. Zo zouden deze DC’s in vivo ‘beladen’ kunnen worden met MDS-geassocieerde antigenen die aan DC-specifieke antilichamen, zoals anti-DEC-205 of anti-CLEC9A, gekoppeld worden.7 Presentatie van deze antigenen aan T-cellen zou vervolgens tot een antitumorrespons kunnen leiden. “De lage frequentie van DC’s en slan+ cellen bij MDS-patiënten maakt deze behandelstrategie echter wel extra uitdagend. Mogelijk zijn pro-inflammatoire middelen als lenalidomide en azacitidine geschikter om de functie van de DC’s van MDS-patiënten te herstellen. Een alternatieve benadering is vaccinatie met ex vivo gegenereerde DC’s die beladen zijn met MDS-geassocieerde antigenen. Recentelijk werd een vergelijkbare strategie door Van de Loosdrecht, De Gruijl en collega’s getest bij patiënten met AML. De resultaten van de fase 1-studie laten zien dat behandeling van oudere AML-patiënten met een allogeen DC-vaccin veilig en uitvoerbaar is en bovendien geassocieerd is met de inductie van cellulaire en humorale immuunresponsen”,8 besluit Van Leeuwen-Kerkhoff. Zij hoopt in de eerste helft van 2020 te promoveren op de resultaten van haar wetenschappelijk onderzoek.
Referenties
1. Hofer TP, et al. Front Immunol 2019;10:2052.
2. Van Leeuwen-Kerkhoff N, et al. J Leukoc Biol 2017;102:1055-68.
3. Van Leeuwen-Kerkhoff N, et al. Front Immunol 2018;9:1619.
4. Van Leeuwen-Kerkhoff N, et al. Haematologica 2019 Jul 4. doi: 10.3324/haematol.2019.219303 [Epub ahead of print]
5. Saito H, et al. J Thromb Haemost 2007;5:31-41.
6. Velegraki M, et al. Haematologica 2013;98:1206-15.
7. Kerkhoff N, et al. Immunotherapy 2013;5:621-37.
8. Van de Loosdrecht AA, et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:1505-18.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
