Dr. Marthe de Jonge (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) promoveerde cum laude op onderzoek naar de genetische risico’s van baarmoederkanker en leverde aanvullend bewijs dat er een verband bestaat tussen een verhoogd risico op deze vorm van kanker en mutaties in de borstkankergenen BRCA1 en -2.
De loftuitingen aan het adres van promovendus Marthe de Jonge van externe referenten logen er niet om. Deze bijvoorbeeld: ‘De kandidaat is duidelijk zeer getalenteerd, en het proefschrift bevat verschillende papers met een hoge impactfactor en voldoet aan de eisen van cum laude’. En inderdaad, haar proefschrift Exploring the role of homologous recombination deficiency end BRCA1/2 mutations in endometrial cancer kreeg het predicaat cum laude toegekend.
Heel mooi is dat het begint bij één patiënte. Een vrouw met een agressieve vorm van baarmoederkanker (p53abn/sereus endometriumcarcinoom). Ze had enkele jaren daarvoor haar eierstokken laten verwijderen, omdat ze een aangeboren DNA-afwijking in het bekende BRCA1-gen had, waardoor bij haar een verhoogd risico bestond voor borst- en ovariumcarcinomen. “Een interessante casus”, zegt De Jonge. “Het viel ons op dat het sereus endometriumcarcinoom veel lijkt op het sereus ovariumcarcinoom. Dit leidde vanzelfsprekend tot de vraag of bepaalde vormen van endometriumcarcinoom dan ook een BRCA-gerelateerde ziekte zouden zijn.”
Meta-analyse
De literatuurstudie die De Jonge deed in een poging antwoord te krijgen op deze vraag, leverde onvoldoende op. “Het lijkt er wel op dat patiënten met sereus endometriumcarcinoom vaker een BRCA-mutatie hebben”, vertelt ze. “Maar de studies op dit gebied waren veelal vrij klein en bovendien suboptimaal uitgevoerd. Weinig cohortstudies, een korte follow-up en geen controlegroepen. Veel aanwijzingen dus, maar toch onvoldoende hard bewijs.”
Grote cohorten bij elkaar brengen is, zeker voor ziektebeelden met relatief kleine patiëntaantallen, een opgave. Het waren de data uit het HEBON-cohort (www.hebon.nl) die het De Jonge mogelijk maakte om de cohortstudie te verrichten die de basis werd voor haar promotie. “De vrouwen die deelnemen aan deze studie gaven toestemming voor koppeling van hun data met de data uit de Nederlandse Kankerregistratie en PALGA, wat resulteerde in een uniek cohort met een lange follow-up”, zegt ze. “De conclusie luidde dat sprake is van een sterk verhoogd relatief risico op sereus-achtig/p53-gemuteerd endometriumcarcinoom bij BRCA-draagsters ten opzichte van de algemene populatie en vrouwen zonder BRCA-mutaties. Ook liet het onderzoek specifieke morfologische en moleculaire karakteristieken van BRCA-geassocieerde tumoren van de baarmoeder zien. Het absolute risico op deze tumoren blijft echter wel laag.”1
Relatie aangetoond
Wat het proefschrift van De Jonge zo waardevol maakt, is dat ze met haar onderzoek heeft aangetoond dat sprake is van een causale relatie tussen BRCA-dragerschap en hooggradig endometriumcarcinoom.
In de berichtgeving over De Jonges promotie wordt gesteld dat deze ‘het sterkste bewijs tot nu toe’ oplevert dat vrouwen met bepaalde BRCA1/2-mutaties inderdaad een verhoogd risico hebben op baarmoederkanker. Maar is het sterk genoeg om in alle gevallen preventieve verwijdering van de baarmoeder te adviseren? “De vrouw in die eerste casus had dat niet laten doen, maar kreeg dus wel baarmoederkanker”, vertelt De Jonge. “Ik voer zelf geen counselinggesprekken met BRCA1/2-mutatiedraagsters, en weet niet of het risico op endometriumcarcinoom na publicatie van mijn proefschrift standaard wordt besproken in de counseling. Echter, gelet op het lage absolute risico in combinatie met het verhoogde risico op complicaties van de uitgebreidere operatie als naast de eierstokken de baarmoeder wordt verwijderd, dient een individuele afweging gemaakt te worden. Het is een lastig en belast onderwerp, dus het is verre van eenvoudig de patiënt hierover haar mening te laten bepalen. Het is - in ieder geval in Nederland - niet een advies dat gynaecologen geven. Als er ook andere redenen zijn om een hysterectomie te verrichten, bijvoorbeeld als er ook sprake is van een verzakking of van vleesbomen, kan dragerschap meegewogen worden in het besluit al dan niet een hysterectomie te verrichten, maar het gebeurt dus niet standaard bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie.”
De studie herhalen
Is het denkbaar dat op basis van vervolgonderzoek het advies tot profylactische hysterectomie kan worden aangescherpt? “Het zou natuurlijk heel goed zijn een nog groter cohort met langere follow-up en meer events beschikbaar te hebben dan het HEBON-cohort waarvan ik voor mijn onderzoek gebruik kon maken”, zegt De Jonge. “Met meer data van oudere vrouwen, want daarbij treedt vooral de sereuze vorm van baarmoederkanker op. De studie die aan mijn promotie ten grondslag ligt, is de grootste op dit gebied tot nu toe en er zit ook wel een deel van die oudere populatie in, maar dat aandeel is toch verhoudingsgewijs nog beperkt. Ik kan me dus heel goed voorstellen dat het waardevol is de studie over vijf of tien jaar te herhalen. Dan zijn de patiënten weer ouder en zullen er ook meer zogenoemde events - vrouwen die baarmoederkanker hebben gekregen - bij gekomen zijn.”
Op de vraag of preventieve screening bij de door De Jonge onderzochte patiëntengroep waarde zou kunnen hebben, zegt ze: “Om die vraag te kunnen beantwoorden is echt nog verder onderzoek nodig. We weten dat bij het Lynch-syndroom vrouwen een verhoogd risico hebben op het krijgen van baarmoederkanker. Hoewel er aanwijzingen zijn dat premaligne laesies hiermee kunnen worden opgespoord, is een verbeterde overleving door dergelijke screening niet aangetoond. We weten echter dat vrouwen met een Lynch-syndroom endometriumtumoren krijgen die voornamelijk ontstaan in een hyperplastische achtergrond, terwijl sereuze tumoren, zoals die bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie, juist vaak ontstaan in een atrofische achtergrond. Je kunt de conclusies van de studies bij vrouwen met Lynch dus niet naar onze populatie vertalen. Voor zover mij bekend is, zijn op dit gebied geen studies in voorbereiding. Wat voor het moment vooral belangrijk is, is dat clinici zich bewust zijn van het feit dat sprake is van een associatie tussen een BRCA-mutatie en baarmoederkanker, en dat ze dus bij vrouwen met een belaste voorgeschiedenis of familiegeschiedenis verwijzen naar een klinisch geneticus. Op deze manier kunnen wellicht nieuwe families met BRCA1/2-mutaties worden opgespoord. Misschien is screening ervoor van vrouwen met een sereus endometriumcarcinoom zelfs wel effectief. Maar dat zijn allemaal onderzoeksvragen die nog moeten worden beantwoord.”
Gerichte behandeling
Vrouwen met baarmoederkanker en de BRCA1/2-mutatie kunnen baat hebben bij een behandeling die gericht is op de mutatie, stelt De Jonge. Hiervan is inmiddels aangetoond dat die zeer effectief is bij vrouwen die lijden aan BRCA1/2-gerelateerde eierstokkanker. “Het gaat om baarmoedertumoren die vaker een agressief beloop hebben”, zegt ze. “Ze komen op een bepaald moment in een ziektestadium waarbij de behandelaar op zoek moet naar andere behandelingen. PARP-remmers lijken dan waardevol, maar zijn nog niet geregistreerd voor deze toepassing. Er zijn al wel studies waarin wordt onderzocht of deze middelen in dit verband meerwaarde hebben, ook bij baarmoederkanker waarbij geen sprake is van een BRCA1/2-mutatie. Ik ben benieuwd naar de uitkomsten daarvan.”
Referentie
1. De Jonge MM, et al. J Natl Cancer Inst 2021;113:1203-11.
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
