De randomized clinical trial (RCT), het fundament onder de evidence based practice, staat de laatste tijd bloot aan kritiek. Zo draagt een recent rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving de ondertitel ‘Over de illusie van evidence based practice in de zorg’. In haar keynote lezing tijdens het 3e Multidisciplinair Gastro-intestinaal Oncologie Congres ging ook epidemioloog en colorectaal chirurg dr. Christianne Buskens (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam) in op de tekortkomingen van de RCT. Om daarna te concluderen dat we het kind niet met het badwater moeten weggooien.
De RCT geldt als de Rolls Royce van het klinisch onderzoek. Om na te gaan of behandeling A beter is dan behandeling B neem je twee groepen patiënten die volkomen vergelijkbaar zijn. Vervolgens krijgt groep A behandeling A en groep B behandeling B. Na enige tijd vergelijk je – op basis van vooraf vastgestelde criteria – de klinische toestand van groep A met die van groep B en je weet welk van beide behandelingen het beste klinische resultaat oplevert.
Status RCT
De RCT deed zijn intrede in de medische wereld in de jaren 80 van de afgelopen eeuw, memoreert Christianne Buskens. “De komst van de RCT leidde tot een verschuiving in de medische wereld. Niet langer werden behandelingen gestart op basis van de autoriteit van de arts, maar op basis van de objectieve uitkomsten uit de RCT’s. Dat kwam zowel de kwaliteit als de veiligheid van de zorg ten goede. Het ontwerpen van nationale en internationale richtlijnen – waarbij aan de uitkomsten van RCT’s de hoogste waarde wordt toegekend – leidde bovendien tot een afname van de praktijkvariatie. Een patiënt in Groningen krijgt op basis van de richtlijnen in principe dezelfde behandeling als een vergelijkbare patiënt in Maastricht of Middelburg. De hoge status van de RCT blijkt verder uit het feit dat wetenschappelijke tijdschriften voorrang geven aan uitkomsten van RCT’s en dat subsidies voor onderzoek eerder verstrekt worden als het onderzoek een RCT betreft dan wanneer het onderzoek niet deze opzet kent.”
Nadelen
“Ironisch genoeg is de RCT, destijds ingezet om de autoriteit van de individuele arts te bestrijden, nu zelf een autoriteit geworden”, merkt Buskens op. En zoals dat gaat ten aanzien van autoriteiten: na verloop van tijd ontstaat er kritiek en gemor. Niet geheel onterecht, merkt Buskens op. “De RCT kent ook nadelen. Om te beginnen vormen de deelnemers aan de RCT slechts een fractie van het totale aantal patiënten met de betreffende aandoening. Het is daardoor altijd maar de vraag of de geïncludeerde patiënten een goede afspiegeling vormen van het totaal. Vaak is dat niet het geval doordat onder andere patiënten met comorbiditeit en oudere patiënten worden uitgesloten van deelname. Het is daardoor niet duidelijk of de uitkomsten van de RCT ook van toepassingen zijn op alle geëxcludeerde patiëntengroepen.
Daarnaast reduceert de RCT de werkelijkheid door te doen alsof alleen de behandeling tussen de twee patiëntengroepen verschilt. In de praktijk is iedere patiënt en iedere behandelsituatie net weer anders. Een derde punt is de tijdsafhankelijkheid. Het kost doorgaans jaren om een RCT op te zetten, uit te voeren en de uitkomsten te analyseren. Het komt regelmatig voor dat op het moment dat de uitkomsten van de RCT eindelijk bekend zijn, deze al achterhaald zijn door nieuwe ontwikkelingen.”
Buskens illustreert de tekortkomingen van de RCT aan de hand van de Nederlandse LIR!C-studie, een RCT die bij patiënten met ileitis terminalis bij de ziekte van Crohn het effect vergeleek van laparoscopische chirurgie versus een behandeling met de biological infliximab. Chirurgie is volgens de richtlijn de laatste behandeloptie. “De studie had uiteindelijk een looptijd van ruim zeven jaar. De behandeling met infliximab bleek gepaard te gaan met minder noodzaak tot chirurgie wegens recidief dan vice versa. Op het gebied van kwaliteit van leven scoorde chirurgie als eerstelijnsbehandeling echter even goed of zelfs beter dan de regelmatige infusen met infliximab. De hoge kosten van infliximab maakten de chirurgie bovendien kosteneffectief.
Op basis van deze RCT zou een operatie de voorkeur moeten krijgen boven een behandeling met infliximab. Maar waren de patiënten wel representatief voor het geheel? De kans is groot dat de patiënten met een intrinsieke voorkeur voor chirurgie meer bereid waren om mee te doen dan de patiënten met een intrinsieke voorkeur voor infliximab. Immers, infliximab was de behandeling volgens de richtlijn en deelname aan de studie was de enige mogelijkheid om meteen chirurgie te krijgen. Daarnaast was de berekening van de kosteneffectiviteit inmiddels achterhaald: de prijs van infliximab is sterk gedaald, onder andere door de komst van biosimilars, en infliximab wordt nu gedoseerd op basis van bloedspiegels. Kortom, de praktische, klinische waarde van deze zeer mooi uitgevoerde RCT blijkt uiteindelijk twijfelachtig.”
Alternatieven
Dat een RCT niet altijd het verlossende woord oplevert, illustreert Buskens vervolgens aan de hand van het vraagstuk ‘open rectumchirurgie versus laparoscopische rectumresectie?’ “Sinds 1998 zijn er een kleine twintig RCT’s uitgevoerd om na te gaan welk van deze operatietechnieken de voorkeur zou moeten hebben. De belangrijkste conclusie van de meta-analyse hiervan luidde dat er meer RCT’s nodig zijn om een conclusie te trekken. Ook nu is op basis van RCT’s niet vast te stellen welke techniek beter is. Ook een meta-analyse van goede, recente RCT’s toont alleen een korter ziekenhuisverblijf en minder kortetermijncomplicaties aan. Dat is toch teleurstellend. Echter, kijken we naar de data uit 2010 van de Dutch Surgical Colorectal Audit [inmiddels Dutch ColoRectal Audit geheten, red.] dan zien we dat laparoscopische rectumresectie leidt tot onder andere een significant lagere mortaliteit en minder niet-radicale resecties. Ook de effecten bij verschillende patiëntencategorieën worden hierin snel zichtbaar. Dit laat zien dat de RCT niet altijd de beste aanpak is om antwoord te krijgen op een klinisch-wetenschappelijke vraag.”
Andere alternatieven voor de RCT die Buskens vervolgens aanstipt zijn het snapshotonderzoek en het patiënt-preferencemodel. “Een snapshotonderzoek geeft via een korte, prospectieve analyse in veel centra snel inzicht in de huidige zorg en maakt het mogelijk het effect van verschillende vormen van therapie met elkaar te vergelijken. In het patiënt-preferencemodel wordt rekening gehouden met het feit dat een deel van de patiënten een voorkeur heeft voor een van de twee behandelingen die in een studie vergeleken gaan worden. Die voorkeur heeft invloed op de uitkomst van de studie, maar de RCT houdt hiermee geen rekening. In het patiënt-preferencemodel mag de patiënt die voorkeur heeft voor een van de beide behandelingen die behandeling ook ondergaan. Studies met deze opzet leveren soms tegengestelde uitkomsten op van een RCT met vergelijkbare beginwaarden voor alle patiënten. Ook dit onderstreept dat de uitkomsten van een RCT niet altijd de absolute waarheid hoeven te zijn.”
Buskens rond haar voordracht af door te verwijzen naar de toegenomen kritiek op de RCT en de groeiende aandacht voor alternatieven. “In 2015 organiseerde ZonMw een bijeenkomst over alternatieven voor de RCT. ZonMw vraagt onderzoekers sindsdien aan te geven waarom zij kiezen voor een bepaald design voor hun onderzoek, waarbij de RCT niet hoger wordt gesteld dan andere designs.” Het reeds genoemde rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving bestempelt Buskens als te negatief over de RCT en evidence based practice. “Het gooit het kind met het badwater weg. We moeten de RCT niet afschaffen, maar de tekortkomingen ervan erkennen en benoemen. Bovenal moeten we bij elk onderzoek opnieuw kijken welk onderzoeksdesign het geschiktst is om een antwoord te krijgen op de onderzoeksvraag. Daarnaast moeten we af van de rigide levels of evidence bij het toekennen van een bepaalde waarde aan resultaten.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
