Door baanbrekend onderzoek is er de afgelopen jaren steeds meer duidelijkheid gekomen in de relatie tussen het microbioom, het immuunsysteem en kanker. Zo blijkt afname van de diversiteit van het microbioom bij kanker geassocieerd te zijn met een kortere overleving en lijken micro-organismen de respons op immunotherapie te beïnvloeden. Experts dr. Annemarie Boleij (groepsleider afdeling Pathologie, Radboudumc, Nijmegen), prof. dr. Max Nieuwdorp en Nicolien de Clercq MSc. (respectievelijk internist en internist in opleiding in het Amsterdam UMC, locatie AMC) vertellen uitvoerig over de stand van zaken bij dit boeiende onderwerp binnen het kankeronderzoek.
Bacteriën vormen ongeveer 90% van alle cellen in het menselijk lichaam. “Deze bacteriën komen verspreid door het lichaam voor, maar toch vooral in de dikke darm. Deze wordt tijdens de eerste twee levensjaren gekoloniseerd door, grotendeels van de moeder afkomstige, bacteriën. Dit gebeurt parallel met de ontwikkeling van het immuunsysteem, waardoor dit in principe tolerant is voor de bacteriën en er sprake kan zijn van symbiose. Hierdoor kunnen de meeste bacteriën een essentiële bijdrage leveren aan ons functioneren. Zo zou ons lichaam zonder bacteriën bijvoorbeeld geen vitamine K of korteketenvetzuren kunnen maken”, aldus Annemarie Boleij.
Kanker
Bij volwassenen verkeert het microbioom, bestaande uit alle micro-organismen die in of op het menselijk lichaam leven, over het algemeen in een stabiele staat. Daarbij spelen een grote diversiteit van het microbioom en gezonde competitie tussen de verschillende microbiota een belangrijke rol. Boleij: “Pas op oudere leeftijd neemt de diversiteit van het microbioom, én het immuunsysteem, weer af. Daarnaast verandert de diversiteit van het microbioom bij mensen met kanker en verschillende andere ziekten, zoals de ziekte van Crohn. Een van onze onderzoeksvragen was dan ook of het microbioom bij kan dragen aan het ontstaan of juist voorkomen van kanker.
Ons onderzoek liet onder andere zien dat bij coloncarcinoompatiënten de diversiteit en samenstelling van het microbioom in de dikke darm verschilt van die bij gezonde mensen.1,2 Bij colonkanker neemt de diversiteit namelijk toe. Zelfs binnen één kankerpatiënt blijken de micro-organismen op het tumorweefsel te verschillen van die op het gezonde epitheel. Een voorbeeld is de bacterie Fusobacterium nucleatum, die wordt aangetroffen op tumorweefsel in het colon, maar niet of nauwelijks in de gezonde darm.3 Bovendien werd de bacterie ook gedetecteerd in de metastasen van darmkankerpatiënten, wat suggereert dat die tijdens de metastasering met de tumorcellen meelift.”3,4
Uit een recente studie van Riquelme et al. bleek dat bij pancreascarcinoompatiënten met een relatief lange overleving na resectie de diversiteit van het tumormicrobioom groter is dan bij patiënten met een kortere overleving.5 Bovendien definieerden de onderzoekers een tumormicrobioomsignature met prognostische waarde. Daarnaast was in muismodellen transplantatie van fecale microbiomen van langetermijnoverlevers vergeleken met kortetermijnoverlevers geassocieerd met verminderde tumorgroei. “Omdat nog onvoldoende duidelijk is of organen van buiten de tractus digestivus daadwerkelijk bacteriën bevatten en er een vrij groot risico is op contaminatie - waardoor bacteriën in reagentia gemeten worden - dienen deze bevindingen nog wel door andere studies ondersteund te worden”, aldus Max Nieuwdorp.
Invloed
De in het colon levende micro-organismen kunnen onderverdeeld worden in micro-organismen die in de feces en het lumen leven, en die op het epitheel verblijven. Boleij: “Vooral laatstgenoemde micro-organismen hebben een duidelijke interactie met de onderliggende cellen. Akkermansia muciniphila kan het epitheel bijvoorbeeld stimuleren om mucus te produceren en vervolgens zelf te consumeren. Ook zijn er micro-organismen die kankerbevorderende eigenschappen hebben, zoals Bacteroides fragilis, die het toxine BFT secreteert dat de colonkankergeassocieerde Wnt-pathway activeert.6 Bovendien kan dit toxine het membraaneiwit E-cadherine op epitheelcellen knippen en daarmee invasief gedrag bevorderen.7
Daarnaast zijn er micro-organismen die mutagene eigenschappen hebben. Een voorbeeld is Escherichia coli, die het toxine colibactine produceert en daarmee dubbelstrengs-DNA-breuken kan maken.8 Hoewel de oncogene eigenschappen van colibactine op zich beperkt zijn, liet onderzoek in een muizenmodel voor familiaire adenomateuze polyposis zien dat het toxine in combinatie met BFT geassocieerd is met versnelde tumorgroei.9 Remmers van deze pro-oncogene toxines zouden een interessante optie kunnen zijn voor de preventie van colonkanker bij hoog-risicopatiënten. Recentelijk identificeerden wij chenodeoxycholzuur als een efficiënte remmer van BFT.10 Hoewel deze specifieke remmer door de activering van secundaire ontstekingsprocessen onvoldoende geschikt lijkt, toonde het onderzoek aan dat de remming van pro-oncogene toxines afkomstig van micro-organismen veelbelovend is in de preventie of behandeling van kanker.
Het onderzoeksveld richt zich nu onder andere op de vraag welke micro-organismen - dan wel daarvan afkomstige factoren - geassocieerd zijn met tumorgroei en invasief gedrag. Tegelijkertijd wordt er gekeken welke micro-organismen deze processen juist kunnen remmen. Daaruit komt onder andere naar voren dat niet alleen de samenstelling van het lokale microbioom van belang is, maar ook de specifieke kenmerken van de tumor. Zelf denk ik dat het vooral combinaties van micro-organismen zijn die een significant stimulerend of remmend effect hebben. Het in 2019 gestarte Europese Oncobiome-consortium onderzoekt in verschillende landen de relatie tussen het microbioom in de darm en de incidentie, prognose en respons op behandeling bij grote patiëntcohorten met melanoom, borst-, colon- en longkanker.”11
Immuunsysteem
Micro-organismen hebben niet alleen een effect op epitheelcellen, maar zeker ook op het immuunsysteem. Boleij: “In muismodellen is BFT afkomstig van Bacteroides fragilis bijvoorbeeld geassocieerd met tumorgroei, maar ook met Th17-respons en colitis.”12 Nieuwdorp vult aan: “Dierproeven lieten zien dat vooral het microbioom in de dunne darm en de mondholte belangrijk is voor het trainen van het immuunsysteem. Daarnaast blijken die microbiota een aanzienlijke invloed te hebben op het ontstaan van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Crohn en diabetes type 1. Bij de mens is een causaal verband echter nog niet aangetoond. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat verandering van het microbioom in met name het hogere deel van de tractus digestivus geassocieerd is met effecten op zowel de aangeboren als de verworven afweer.”
Immunotherapie
Ook bij immunotherapie zijn er steeds meer aanwijzingen dat het microbioom een significante rol speelt. “Onderzoek van Vétizou et al. liet bijvoorbeeld zien dat de darmflora van muizen met melanoom de respons op immunotherapie met CTLA-4-remmers beïnvloedt.13 Via de inductie van adaptieve immuunresponsen bleken met name Bacteroides fragilis en Bacteroides thetaiotaomicron een gunstig effect op de antitumorrespons te hebben”, vertelt Nicolien de Clercq. Vervolgens bleek ook bij melanoompatiënten dat de diversiteit en samenstelling van het microbioom in de darm een effect heeft op de respons op immunotherapie met PD-1-remmers.14 In dit geval bleken vooral bacteriën van de Ruminococcaceae-familie geassocieerd met een gunstige uitkomst.
Een studie bij patiënten met epitheliale tumoren liet zien dat met name Akkermansia muciniphila geassocieerd was met een goede respons op PD-1-remmers.15 Transplantatie van de feces van responderende patiënten, maar niet van niet-responderende patiënten, verbeterde de respons op PD-1-remmers. Orale toediening van Akkermansia muciniphila herstelde het onvermogen van de feces van niet-responderende patiënten om de PD-1-afhankelijke antitumorreactie te verbeteren.
Nieuwdorp: “Hoewel de resultaten zeer interessant zijn, verwacht ik niet dat de rol van Akkermansia bij immunotherapie voor kanker in het algemeen zo groot is als in deze studie. Deze bacterie is namelijk ook geassocieerd met een groot aantal andere ziekten, waaronder diabetes, hart- en vaatziekten en de ziekte van Crohn. Het lijkt er meer op dat dergelijke micro-organismen indicatoren zijn voor de gezondheid van de darm.”
Lopende studies
Door de nieuwe inzichten in de rol van het microbioom tijdens tumorprogressie en kankertherapie onderzoeken verschillende klinische studies deze relatie bij de mens. De Clercq: “Door hun ziekte lijden patiënten met oesofaguscarcinoom vaak aan cachexie. Omdat het microbioom een grote invloed heeft op het metabolisme, onderzoeken we momenteel in een gerandomiseerde studie bij patiënten met gemetastaseerd oesofaguscarcinoom de uitkomst van chemotherapie en transplantatie met autologe versus allogene feces van een gezonde donor met overgewicht. Daarbij richten we ons met name op het effect van de transplantatie op het metabolisme van de patiënten en daarnaast op de respons op chemotherapie. Vooral voor deze laatste uitkomst zijn de preliminaire resultaten hoopgevend.
Verder evalueren we in de Nederlandse PERFECT-studie bij veertig patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom de toevoeging van de PD-L1-remmer atezolizumab aan standaardbehandeling met neoadjuvante chemoradiotherapie en chirurgie. De haalbaarheid is de primaire uitkomstmaat van deze eenarmige, open-label fase 2-studie. Daarnaast onderzoeken we onder andere de predictieve waarde van het microbioom van de slokdarm, het duodenum en de feces.”
Fecestransplantatie
Recentelijk bleek dat de transplantatie van feces van gezonde donoren bij twee kankerpatiënten, die eerder met immuuncheckpointremmers behandeld waren, geassocieerd was met verminderde immunotherapiegeassocieerde colitis.16 Naar aanleiding van deze positieve resultaten wordt momenteel onderzocht of de transplantatie van feces afkomstig van op immunotherapie responderende kankerpatiënten naar kankerpatiënten die nog met immunotherapie behandeld moeten worden, geassocieerd is met zowel verminderde toxiciteit als een verbeterde werkzaamheid. Daarnaast wordt geanalyseerd of het mogelijk is om in plaats van fecale microbiomen slechts een combinatie van geselecteerde micro-organismen te transplanteren.
Nieuwdorp: “De samenstelling van het microbioom kan waarschijnlijk ook gemanipuleerd worden door verandering van het dieet rondom de kankerbehandeling. Uit preklinisch onderzoek naar kanker komt bijvoorbeeld naar voren dat vasten geassocieerd is met minder bijwerkingen en een vergelijkbare of zelfs verbeterde effectiviteit van chemotherapie.17 Er zijn aanwijzingen dat dit effect geassocieerd is met een verandering van het microbioom. Onder andere bij het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, wordt de relatie tussen vasten en de uitkomst van chemotherapie momenteel getoetst in klinische studies.
Daarnaast lijkt het gebruik van bepaalde antibiotica juist een nadelig effect te hebben op de uitkomst van chemotherapie. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat door het gebruik van antibiotica opportunistische gramnegatieve bacteriën de overhand kunnen krijgen. Overigens denk ik dat de respons op therapie bij kanker niet zozeer wordt bepaald door de precieze samenstelling van het microbioom, maar meer door de metabolieten die op grond van het dieet door het microbioom worden geproduceerd. Ik verwacht dan ook dat de toediening of juist remming van deze metabolieten in de toekomst een grote rol gaat spelen bij de behandeling van kanker.”
Referenties
1. Boleij A, et al. Clin Infect Dis 2011;53:870-8.
2. Boleij A, et al. Clin Infect Dis 2015;60:208-15.
3. Castellarin M, et al. Genome Res 2012;22:299-306.
4. Bullman S, et al. Science 2017;358:1443-8.
5. Riquelme E, et al. Cell 2019;178:795-806.e12.
6. Wu S, et al. Gastroenterology 2003;124:392-400.
7. Wu S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:14979-84.
8. Wilson MR, et al. Science 2019;363(6428).
9. Dejea CM, et al. Science 2018;359:592-7.
10. Metz P, et al. Front Cell Infect Microbiol 2019;9:364.
11. Oncobiome project. Te raadplegen via www.cordis.europa.eu/project/id/825410.
12. Wu S, et al. Nat Med 2009;15:1016-22.
13. Vétizou M, et al. Science 2015;350:1079-84.
14. Gapalakrishnan V, et al. Science 2018;359:97-103.
15. Routy B, et al. Science 2018;359:91-7.
16. Wang Y, et al. Nat Med 2018;24:1804-8.
17. De Groot S, et al. J Exp Clin Cancer Res 2019;38:209.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
