Door de recente successen vormt immuuncheckpointblokkade een nieuwe behandeloptie bij een groeiend aantal maligniteiten. Deze nieuwe therapieën gaan echter ook gepaard met niet-alledaagse bijwerkingen zoals colitis, dermatitis en pneumonitis. In dit artikel bespreken MDL-arts dr. Jolanda van Dieren, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en patholoog drs. Andra Neefjes-Borst, VUmc, Amsterdam, de belangrijkste klinische, coloscopische en microscopische kenmerken van colitis na immuuncheckpointblokkade en de duidelijkste verschillen met vergelijkbare darmaandoeningen.
De bijwerkingen van immuuncheckpointblokkade zijn ten dele afhankelijk van het type remmer dat wordt toegepast. “Darmklachten komen bijvoorbeeld vaker voor bij CTLA-4-monotherapie of bij een combinatie van CTLA-4- en PD-1-remmers dan bij behandeling met PD-1-monotherapie.1 Hoewel het gehele maag-darmkanaal ontstoken kan raken, komt colitis het meeste voor. Soms gaat dit samen met een ontsteking van de dunne darm en bij sporadische casussen zien we een ontsteking van de dunne darm zonder colitis. Dat bij voorkeur het colon is aangedaan, zou kunnen betekenen dat de interactie tussen het mucosale immuunsysteem en de darmflora een belangrijke rol speelt in de pathogenese, gezien de aanwezigheid van de grote hoeveelheid bacteriën in dit orgaan”, aldus Jolanda van Dieren.
Omdat colitis dus relatief vaak voorkomt, lijkt coloscopie de aangewezen methode om de oorzaak van de darmklachten te bepalen. Van Dieren: “Opmerkelijk genoeg stelde men in de meeste klinische studies de ernst van een colitis slechts vast op basis van klachten en/of radiologische kenmerken en zelden op grond van een scopie. Omdat dit volgens mij niet juist is, zijn we in het Antoni van Leeuwenhoek steeds vaker bij deze patiënten een coloscopie gaan doen. Hierbij onderzochten wij ook de relatie tussen de ernst van de klachten, met name de mate van diarree, en de ernst van de colitis. Er bleek echter geen duidelijke correlatie te zijn. We zien bijvoorbeeld ook wel patiënten die slechts matige diarreeklachten hebben, maar die bij coloscopie toch een ernstige colitis of diepe ulcera blijken te hebben.”
Overigens is het bij diarree beter om een coloscopie te doen en niet een sigmoïdoscopie omdat ongeveer een kwart van de patiënten met colitis een ernstigere ontsteking heeft aan de rechterkant dan aan de linkerkant van het colon. Er zijn zelfs patiënten die alleen een rechtszijdige ontsteking hebben.
Heterogeen beeld
Net als bij chronische inflammatoire darmziekte (IBD) laat colitis na immuuncheckpointblokkade een zeer heterogeen beeld zien. “Soms tref je net als bij de ziekte van Crohn zogenoemde skip lesions aan, waarbij ontstoken en normaal weefsel elkaar afwisselen. In andere gevallen is er sprake van een ontsteking die zich van het rectum naar het coecum uitstrekt, zoals je dat bij colitis ulcerosa bijvoorbeeld ook ziet. Eigenlijk kun je dus net als bij IBD vrijwel alles tegenkomen. Het enige wat we tot nu toe niet zagen, waren ontstekingen met chronische kenmerken. Bij een langer bestaande IBD kun je bijvoorbeeld stenoses of pseudopoliepen aantreffen die we gewoonlijk niet tegenkomen na behandeling met checkpointremmers”, aldus Van Dieren.
Pathologie
Tot voor kort hadden pathologen geen duidelijk beeld van de colitis die sommige patiënten na immuuncheckpointblokkade kregen. “Men kon dan ook regelmatig geen duidelijk onderscheid maken tussen colitis veroorzaakt door een immuuncheckpointremmer, een intercurrente infectie en de beginfase van een IBD. Hierdoor werden patiënten op verschillende manieren behandeld. Afhankelijk van de ernst van de colitis kiezen de meeste centra voor een behandeling met corticosteroïden of infliximab, terwijl patiënten in Groningen vaak antibiotica krijgen. Opvallend genoeg blijken beide strategieën te werken. Dit suggereert dat de immuuncheckpointremmers het immuunsysteem dusdanig activeren dat leukocyten die daarvoor niet op de micro-organismen in de darm reageerden, dat nu ineens wel doen”, aldus Andra Neefjes-Borst, die recentelijk coauteur was op een artikel over de klinische, endoscopische en histologische kenmerken van ipilimumab-geassocieerde colitis bij 27 patiënten.2
Histologisch beeld
Bij patiënten die met ipilimumab behandeld worden en darmklachten krijgen, ziet Neefjes-Borst meestal een beeld dat past bij een actieve ontsteking. “Daarbij zie je vaak neutrofielen in de lamina propria, het epitheel en de crypten (zie Figuur 1). Soms hebben deze patiënten cryptabcessen waarbij zich neutrofielen in het lumen van de crypten bevinden. Dit zie je gewoonlijk niet bij een infectieuze colitis. Daar staat tegenover dat we bij immuuncheckpointblokkade minder oedeem zien dan bij infectieuze colitis; mogelijk heeft dat met de timing van de biopsie te maken. Bij een infectieuze colitis worden biopten vaak in een vroege fase genomen, terwijl dit meestal wat later is bij klachten na behandeling met ipilimumab.
Verder onderscheidt ipilimumabgeassocieerde colitis zich van colitis ulcerosa doordat er van proximaal naar distaal geen duidelijke toename van de ontsteking is. Ook zijn er minder vaak (microscopische) skip lesions en granulomen aanwezig dan bij de ziekte van Crohn en minder basale plasmacytose dan bij IBD. Daarnaast constateren we een enkele keer tekenen van chroniciteit, zoals cryptdistorsie, bij patiënten die langdurig met ipilimumab werden behandeld”, aldus Neefjes.
Hoewel colitis na immuuncheckpointblokkade dus een heterogeen karakter heeft, moet het volgens haar voor een patholoog met kennis van de klinische setting en ervaring met de diagnostiek van colitis goed te doen zijn om het histologische beeld te herkennen.
Behandeling colitis
Bij patiënten die in een klinische studie met immuuncheckpointremmers behandeld worden, is men voor de behandeling van bijwerkingen meestal gebonden aan het studieprotocol. Van Dieren: “Vaak schrijft dit protocol in het geval van diarree een behandeling met prednison voor terwijl wij zelf de voorkeur geven aan een behandeling die is afgestemd op de uitslag van de coloscopie. Een milde colitis kun je bijvoorbeeld vaak met een lokaal werkend corticosteroïde zoals distal-release budesonide behandelen, terwijl systemische prednison goed past bij matige tot ernstige colitis zonder ulcera. Verder zijn we in het Antoni van Leeuwenhoek van mening dat er in het geval van een colitis mét ulcera laagdrempelig infliximab gegeven zou moeten worden. Meestal is één gift infliximab voldoende om de colitis onder controle te krijgen. Bij slechts een klein deel van de patiënten zijn genoemde middelen niet afdoende en moet je gebruikmaken van bijvoorbeeld mycofenolaatmofetil of tacrolimus. Tot nu toe is het ons altijd gelukt om de patiënten een colectomie te besparen.”
Van Dieren benadrukt verder het belang van feceskweken bij vermoeden van colitis. “Het is vaak een primaire reflex om bij patiënten die met immuuncheckpointremmers worden behandeld en diarree ontwikkelen, snel te starten met prednison of infliximab. Maar het blijft toch ook belangrijk om middels feceskweken uit te sluiten dat een bacteriële of virale infectie ten grondslag ligt aan de klachten. Daarnaast is het verstandig om bij patiënten die met meerdere immunosuppressiva werden behandeld een CMV-reactivatie uit te sluiten”, aldus Van Dieren. Dat kan met een immunohistochemische kleuring, maar gebeurt vaker met een PCR van het microbiologisch laboratorium.
Graderingssysteem
Volgens Van Dieren bestaat er momenteel geen goed graderingssysteem voor colitis na immuuncheckpointblokkade. “Zelf delen we deze colitis momenteel grofweg in drie categorieën in. Deze indeling maken we omdat we de behandelstrategie daarop aanpassen, en is vooral gebaseerd op de Mayo-score.3 Hierbij refereert ‘milde colitis’ naar een verminderd vaatpatroon, granulair aspect en kwetsbaarheid van het slijmvlies. Deze groep patiënten proberen we vaak in eerste instantie te behandelen met een distal-release budesonidepreparaat. ‘Matige tot ernstige colitis’ wil zeggen: een afwezig vaatpatroon en erosies. Deze groep behandelen we bij voorkeur in eerste instantie met systemische corticosteroïden. Patiënten met ‘ulceratieve colitis’ behandelen we laagdrempelig met infliximab, omdat we in onze retrospectieve analyse hebben gezien dat colitis met ulcera vaak steroïdrefractair was. Omdat we te maken hebben met een heterogene aandoening is het belangrijk zo beschrijvend mogelijk te zijn in een endoscopische verslaglegging, zodat we uiteindelijk beter endoscopische factoren kunnen identificeren die klinisch van belang zijn en een voorspellende waarde hebben voor het beloop van de colitis. Ik probeer in de scopieverslagen dus vooral zoveel mogelijk te beschrijven wat ik zie. Hoeveel van het oppervlak is aangedaan? Zien we ulcera? Hoe groot en hoeveel ulcera? In welk deel van het colon zijn de afwijkingen het meest uitgesproken? Is het een diffuse of een discontinue ontsteking? De Van der Heidescore, is op zich een redelijk descriptief scoringssysteem, hoewel hierbij de omvang van het aangedane slijmvlies of het aantal en de grootte van de ulcera niet wordt gescoord.4 Door zoveel mogelijk te beschrijven, zullen we uiteindelijk het meeste kunnen leren van de colitis na immuuncheckpointblokkade. Het zou mooi zijn als we in de toekomst een geschikt scoringssysteem voor colitis na immuuncheckpointblokkade kunnen ontwikkelen”, besluit Van Dieren.
Referenties
1. Steenbruggen TG, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2016;160:A9873.
2. Verschuren EC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:836-42.
3. Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9.
4. Van der Heide H, et al. J Clin Gastroenterol 1988;10:169-72.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
