De aanwezigheid van veel fibroblasten in een tumor is geassocieerd met therapieresistentie en een slechte prognose. Dat maakt fibroblasten een mogelijk aangrijpingspunt voor therapie. Tijdens de 14e NVMO Nascholing Targeted Therapy op 8 september jl. besprak moleculair bioloog dr. Maarten Bijlsma, Amsterdam UMC, de stand van zaken.
Fibroblasten vormen samen met de door deze cellen uitgescheiden extracellulaire matrix en nog tal van andere celtypen het zogeheten stroma in weefsels. “Doordat pancreastumoren veel stroma bevatten én een zeer slechte prognose geven, is het idee ontstaan dat stroma en/of de aanwezigheid van veel cancer associated fibroblasts (CAF’s) in het tumorweefsel ‘slecht’ zijn. Daar zijn ook sterke aanwijzingen voor. Immers, de fibroblasten in de tumor maken niet alleen extracellulaire matrix aan, ze scheiden ook tal van signalen uit die kunnen bijdragen aan een ongunstig ziektebeloop. Onder andere signalen die de immuunrespons tegen de tumorcellen onderdrukken, de resistentie tegen chemotherapie vergroten en de invasieve groei van de tumorcellen bevorderen. Het stroma vormt dus zowel een warm bad voor de tumorcellen als een beschermende muur tegen aanvallers.”
Stroma beïnvloeden
Dat inzicht heeft geleid tot het idee dat stroma en/of fibroblasten mogelijk een interessant aangrijpingspunt vormen voor nieuwe vormen van therapie. Maarten Bijlsma: “De hypothese daarbij is dat je door de omvang en de activiteit van het stroma te onderdrukken, de tumor beter bereikbaar kunt maken voor bijvoorbeeld chemotherapie.” Een van de concrete aangrijpingspunten daarbij zou hyaluronzuur kunnen zijn. “Hyaluronzuur wordt door fibroblasten uitgescheiden in de extracellulaire matrix, waar het samen met water een stevige pudding vormt die de tumor ‘stijf’ maakt”, legt Bijlsma uit. “Een van de gevolgen daarvan is dat de bloedvaten in de tumor worden dichtgedrukt, waardoor chemotherapie en andere vormen van systemische therapie de tumorcellen niet meer kunnen bereiken.”
Dit leidde tot het idee om bij de behandeling van pancreastumoren, die immers veel stroma bevatten, het hyaluronidase PEGPH20 toe te voegen aan de standaardchemotherapie (gemcitabine/nab-paclitaxel of FOLFIRINOX). “Na aanvankelijk veelbelovende resultaten volgden echter enkele negatieve klinische fase 3-studies, waarna deze onderzoekslijn is gestopt”, vat Bijlsma de stand van zaken ten aanzien van hyaluronzuur als target samen.
Een andere aanpak richt zich op het Hedgehog-eiwit, een eiwit dat stroma activeert. Veel tumorcellen scheiden Hedgehog uit. Bijlsma: “Ook hierbij bleek dat moleculen die de activiteit van Hedgehog remmen, zoals saridegib en vismodegib, in klinische studies geen of zelfs een averechts effect hebben op de overleving van de patiënten. En in muizenmodellen voor pancreascarcinoom bleek het via een genetisch trucje sterk verminderen van de hoeveelheid stroma in tumoren de sterfte van de muizen juist te bevorderen. Stroma heeft dus blijkbaar ook een gunstige kant.”
Verschillende functies
Dit was aanleiding om verder in de biologie van het stroma en de fibroblasten te duiken. Bijlsma: “Inmiddels weten we dat het stroma rondom de tumorcellen uit verschillende lagen bestaat. Lagen die - afgaande op de oppervlaktemarkers die de cellen tot expressie brengen - andere functies hebben. Voor zover nu bekend is de stromalaag die direct rondom de tumorcel ligt ‘gunstig’, want die fungeert mogelijk als een gevangenis voor de tumorcellen. Die houdt de groei van de tumor enigszins in toom. De stromalagen daaromheen zijn juist ongunstig; dit deel van het stroma produceert de factoren die onder andere de immuunrespons tegen de tumorcellen onderdrukken en dus de tumorcellen verdedigen. Inmiddels zijn er studies gestart die onderzoeken of het mogelijk is alleen de buitenste stromalagen aan te vallen en het binnenste laagje stroma intact te houden.”
Samenvattend concludeert Bijlsma dat de aanwezigheid van veel stroma en/of fibroblasten in tumorweefsel inderdaad ongunstig is, maar dat het remmen van de activiteit van het stroma in zijn geheel niet zinvol is. “De ene fibroblast is de andere niet.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
