De beloftes van meetbare restziekte bij multipel myeloom

24 juli 2024

Prognostische waarde, mogelijk gebruik voor behandelbeslissingen en als surrogaatuitkomstmaat in klinische studies, en zeer gevoelige detectie in het bloed. Internist-hematologen prof. dr. Niels van de Donk en prof. dr. Sonja Zweegman (Amsterdam UMC) geven een inkijkje in de laatste ontwikkelingen op het gebied van meetbare restziekte bij multipel myeloom.

Patiënten met multipel myeloom hebben door de komst van nieuwe combinatietherapieën steeds betere uitkomsten. Bij een toenemend aantal patiënten wordt met deze nieuwe therapieën nu meetbare restziekte (MRD)-negativiteit bereikt, wat gecorreleerd is aan een heel goede prognose, zowel bij ouderen als jongeren, en zowel in de nieuw-gediagnosticeerde als in de recidiefsetting. In veel ziekenhuizen in Nederland kan MRD gemeten worden met next-generation flowcytometrie en next-generation sequencing. “De prognostische waarde van MRD gebruiken we, buiten studieverband, om een beter idee te krijgen hoe diep de respons van de ziekte is”, vertelt Niels van de Donk. “Maar het is nog te vroeg om hier behandelbeslissingen op te nemen, omdat er nog geen uitkomsten zijn van goede gerandomiseerde studies met therapeutische beslissingen op basis van het behalen van MRD-negativiteit. Je kunt wel de informatie over MRD-negativiteit bij de individuele patiënt meewegen – als deze bijvoorbeeld bijwerkingen ervaart van de onderhoudstherapie – om richting te geven of je makkelijk met iets kunt stoppen, of toch niet.”
Sonja Zweegman vult aan: “Als mensen MRD-negatief zijn, kun je twee dingen zeggen: je kunt juist bij die mensen met de behandeling doorgaan omdat het tot een hele lange remissie leidt, of je kunt stoppen omdat je denkt dat het niet nodig is. Maar het is met name ‘denken’, we weten het nog niet zeker. Daarvoor zou je bij patiënten die MRD-negatief zijn moeten randomiseren tussen staken van de therapie versus continueren en bij patiënten die MRD-positief zijn tussen doorgaan van de therapie versus escaleren van de therapie, bijvoorbeeld door een middel toe te voegen of te switchen van therapie. Tot we die data hebben, kun je bij mensen die last hebben van bijwerkingen, al twee tot drie jaar onderhoudstherapie gebruiken, langdurig MRD-negatief zijn en geen hoog-risico double hit hebben bij diagnose eventueel overwegen om te stoppen met onderhoudstherapie op basis van data uit niet-gerandomiseerde studies.”1

Aanwijzingen voor behandelbeslissingen
Een voorbeeld daarvan is een Spaanse studie waarin patiënten onderhoudstherapie kregen met lenalidomide en dexamethason met of zonder ixazomib.2 Patiënten die na twee jaar MRD-negatief waren, konden stoppen met de onderhoudsbehandeling. Zweegman: “Slechts 17,2% van die patiënten vertoonde progressie van de ziekte in de vier jaar na het staken. Het is natuurlijk nog niet duidelijk hoe groot het percentage is als de therapie gecontinueerd wordt, maar bij meer dan 80% van de patiënten is het dus veilig. Dat bleek onafhankelijk van het cytogenetische risico. Maar in de MASTER-studie, waarin onderhoudstherapie met carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) werd onderzocht, bleek het recidiefrisico in het eerste jaar na staken van de therapie veel hoger indien er twee of meer hoog-risico cytogenetische afwijkingen waren: 27% versus 6,4% in de gehele groep. Vandaar het advies als overwogen wordt onderhoudstherapie te staken, dit niet te doen bij de patiënten met een zeer hoog risico.”3,4
In de PERSEUS-studie kregen mensen onderhoud met lenalidomide en daratumumab of alleen lenalidomide, en konden patiënten na twee jaar onderhoudstherapie stoppen met daratumumab als ze meer dan een jaar MRD-negatief waren. Dit bleek bij 64% van de patiënten mogelijk.5,6 Van de Donk: “Ook dit was niet gerandomiseerd tussen wel en niet stoppen. Je kunt dan hooguit zeggen dat het risico heel laag is dat de ziekte terugkomt, en je daarom veilig kunt stoppen, maar die data zijn er nog niet. Verder is het zo dat in deze studie mensen na twee jaar alleen stopten met daratumumab, maar zij nog wel doorgingen met lenalidomide tot aan progressie. Dus we kunnen hiervan alleen leren of je met daratumumab kunt stoppen.”
Momenteel zijn wel een aantal gerandomiseerde studies gaande, vertelt Van de Donk. “In de Franse MIDAS-studie (NCT04934475) wordt na de inductiefase gekeken of mensen MRD-negatief zijn, en dan wordt er gerandomiseerd tussen wel of geen stamceltransplantatie. MRD-positieve mensen worden gerandomiseerd tussen een of twee transplantaties. In deze studie wordt dus gekeken of minder behandeling mogelijk is als iemand MRD-negatief is, en of meer behandeling nodig is voor degenen die MRD-positief zijn.” De eerste tussentijdse resultaten worden eind dit jaar verwacht.

Surrogaatuitkomstmaat
Voor het nemen van behandelbeslissingen op basis van MRD is het dus nog te vroeg. Wat naar verwachting wel binnenkort al mogelijk zal zijn, is om MRD te gebruiken als surrogaatuitkomstmaat in klinische studies. Van de Donk: “Bij studies in de nieuw-gediagnosticeerde setting kan het wachten op data over de progressievrije of algehele overleving wel tien jaar duren. De Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) van de FDA heeft kortgeleden positief geoordeeld om MRD toe te gaan passen als nieuwe, eerdere uitkomstmaat in klinische trials. Later kun je dat dan bevestigen met het voordeel op de progressievrije overleving.”
MRD wordt meestal veel eerder bepaald dan de progressievrije overleving, vaak al na de inductietherapie, en in registratiestudies na twaalf maanden. “Het voordeel is dat je niet tien jaar hoeft te wachten op de progressievrije overleving. Het positieve oordeel van de ODAC om MRD als surrogaatuitkomstmaat te gaan gebruiken zal naar verwachting overgenomen worden door de FDA, en hopelijk ook door de EMA.”

MRD-bepaling in bloed
Als drempelwaarde voor MRD-negativiteit wordt momenteel meestal 10-5 aangehouden, wat wil zeggen dat minder dan 1 op 100.000 cellen een tumorcel is. Van de Donk: “We kunnen nu ook 10-6 meten, dus nog gevoeliger, wat nog meer differentieert als het gaat om de prognose. Daarvoor heb je wel meer materiaal nodig, en dat is niet altijd haalbaar.”
Gebruikelijk is om MRD in beenmerg te meten, een invasieve methode die belastend is voor de patiënt. Nieuwe technieken maken het ook mogelijk om heel gevoelig MRD te bepalen in het bloed: minimaal invasief en beter geschikt voor regelmatige monitoring. “Myeloomcellen maken M-proteïne, dat gevolgd kan worden in het bloed”, vertelt Van de Donk. “De groep van dr. Hans Jacobs in het Radboudumc in Nijmegen kan met targeted mass spectrometry heel gevoelig M-proteïne meten in het bloed (zie Kader). Dat lijkt extra informatie op te leveren ten opzichte van het beenmerg. In het beenmerg kan het myeloom patchy groeien (op plekken wel of niet), en het kan ook buiten het beenmerg groeien. Dat ondervang je door in bloed te meten. Of deze techniek net zo gevoelig is als het meten in beenmerg moet nog worden uitgezocht. Hopelijk kunnen we dit in de toekomst gebruiken om minder vaak beenmergmetingen te hoeven doen, en vaker met bloed te kunnen meten waar de patiënt staat.”
Deze techniek zal ook mee worden genomen in de FABULOUS-studie (HOVON 174 MM) naar de veiligheid van tijdelijk stoppen met daratumumab, lenalidomide en dexamethason bij mensen met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom, vertelt Zweegman: “Daar kunnen we veel van leren, want het is niet onaannemelijk dat de therapie langer gestaakt kan worden bij patiënten die MRD-negatief zijn.”

Harmoniseren
Om MRD in de toekomst in te kunnen zetten, is het nodig om de tijdstippen waarop het moet worden gemeten te harmoniseren, aldus Zweegman. “In de transplantatiesetting is dat al duidelijker uitgezocht dan in de niet-transplantatiesetting. Het lijkt er in ieder geval op dat aanhoudende MRD-negativiteit van minstens twaalf maanden van belang is. Of je dat moet meten na inductietherapie en transplantatie of pas moet starten na transplantatie, dat weten we nog niet.”
Aanwijzingen voor de tijdstippen van meten komen uit de al eerder genoemde MASTER-studie.3,4 Daarin werd MRD bepaald aan het einde van de inductietherapie, na stamceltransplantatie en elke vier cycli tijdens de consolidatietherapie. Patiënten die bij twee opeenvolgende metingen MRD-negatief waren, konden starten met behandelingsvrije MRD-surveillance. “Als iemand na inductietherapie al MRD-negatief is, en ook na de transplantatie, dan hoef je veel korter of zelfs geen consolidatietherapie te geven.”
In november houdt de International Myeloma Working Group een workshop in Parijs waar de responscriteria, inclusief MRD, zullen worden vastgesteld. Zweegman zal daar namens Nederland naartoe gaan. “Dan gaan we ook bekijken vanaf welk moment je moet meten, en de frequentie daarvan.”

Referenties
1. Zweegman S et al. Blood 2023;142:1501-2.
2. Rosiñol L, et al. Blood 2023;142:1518-28.
3. Costa LJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:2901-12.
4. Costa LJ, et al. Lancet Haematol 2023;10:e890-e901.
5. Sonneveld P, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S201.
6. Sonneveld P, et al. N Engl J Med 2024;390:301-13.

Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 4

---