Voor vrouwen met hormoonreceptor-positief mammacarcinoom is adjuvante endocriene therapie al enige decennia een bewezen effectieve manier om het risico op terugkeer van de ziekte en overlijden te verminderen. Welke medicijnen de endocriene therapie idealiter bevat, hoelang de therapie moet duren en wat de invloed is van vroegtijdig stoppen met endocriene therapie was het onderwerp van de sessie Endocrine therapy and beyond tijdens het 19e Bossche Mamma Congres.
Adjuvante behandeling met oestrogeenreceptor (ER)-gerichte therapie vermindert het risico op terugkeer van ziekte. “Daarbij is de duur en aard van de behandeling in de loop van de decennia veranderd”, blikte internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen (MUMC+, Maastricht) terug. “Van één jaar tamoxifen naar twee jaar en vervolgens vijf jaar. Dat laatste leverde een relatieve reductie van 30% op wat betreft de kans om binnen vijftien jaar te overlijden aan borstkanker. Toen in latere jaren werd overgestapt naar 2,5 jaar tamoxifen gevolgd door 2,5 jaar therapie met een aromataseremmer bij postmenopauzale vrouwen, daalde het relatieve risico op overlijden verder: gemiddeld 40% lager dan zonder endocriene behandeling.”
De meerderheid van de recidieven bij ER-positief mammacarcinoom treedt echter - anders dan bij triple-negatief mammacarcinoom - later op dan vijf jaar na de start met endocriene therapie. Dit leidde tot de vraag of de duur van de adjuvante endocriene therapie niet moest worden uitgebreid. Tjan-Heijnen: “Dat is in tal van studies onderzocht, waaronder de Nederlandse DATA-studie.1 Alle studies met vergelijkbare opzet wijzen in dezelfde richting: het verlengen van de endocriene therapie van vijf naar acht jaar blijkt een relatieve verdere reductie op afstandsmetastasen te geven van circa 15% na tien jaar, waarbij we verwachten dat dit zal leiden tot een vergelijkbare vermindering in vijftienjaars borstkankersterfte. Een subgroepanalyse van de DATA-studie suggereert dat het relatieve effect van verlengde hormoontherapie het grootst is bij patiënten met een ER- én progesteronreceptor (PR)-positieve borsttumor, dus bij de zogenoemde hormoontherapiegevoelige borsttumoren. In absoluut opzicht is de winst verder het grootst bij patiënten met een hoog risico op terugkeer van ziekte, gebaseerd op lymfeklierstatus en tumorgrootte. In de DATA-studie bestond de verlengde hormoontherapie uit acht jaar behandeling. In twee andere studies - IDEAL en SALSA - werd onderzocht of voordeel verwacht kon worden van nog langer gebruik van hormoontherapie, zeven en acht jaar versus tien jaar.2,3 Dat blijkt niet het geval te zijn.”
Internationale richtlijnen bevelen daarom aan om bij postmenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor-positief mammacarcinoom en een verhoogd risico op een recidief verlengde hormoontherapie te geven tot maximaal acht jaar, onder andere met een aromataseremmer.
CDK4/6-remmers
De ontwikkelingen gaan verder en sinds enkele jaren zijn er voor de behandeling van patiënten met ER-positief mammacarcinoom ook CDK4/6-remmers op de markt. Tjan-Heijnen: “In de gemetastaseerde setting leidt behandeling met een CDK4/6-remmer in combinatie met een selectieve oestrogeenreceptor-degrader (SERD) of een aromataseremmer tot een significante verlenging van de ziektevrije en algehele overleving. Het is dan ook een logische volgende stap om de waarde van CDK4/6-remmers bij vroeg-stadium borstkanker te onderzoeken. In de monarchE-studie is abemaciclib gedurende twee jaar toegevoegd aan de adjuvante endocriene therapie bij ER-positieve patiënten, pre- of postmenopauzaal, met een hoog risico op terugkeer van ziekte. Al twee jaar na de start van de studie was het percentage patiënten zonder ziekteterugkeer lager in de abemaciclibgroep dan in de groep met alleen endocriene adjuvante therapie.4 Ter vergelijking, bij een verlengde adjuvante behandeling is er pas een voordeel in ziektevrije overleving zichtbaar vanaf een jaar of zeven na de start van de adjuvante behandeling ten opzichte van vijf jaar therapie. Bovendien was er sprake van een voordeel voor alle onderzochte subgroepen patiënten binnen monarchE, dus ongeacht PR-status, Ki-67 of graad. Waarbij, zoals gezegd, alle geïncludeerde patiënten in de monarchE-studie hoog-risicopatiënten zijn.”
Calculator
De belangrijke vraag voor de dagelijkse praktijk is daarom welke patiënt een hoog-risicopatiënt is. Tjan-Heijnen wijst hiervoor naar de Clinical Treatment Score post 5-years (CTS5)-calculator, een online tool die op basis van vier patiënt- en tumorkenmerken (tumorgrootte, N-status, graad, leeftijd) de kans op een recidief in de komende vijf tot tien jaar berekent.5 “Een score hoger dan 10% wordt door de calculator beschouwd als een hoog risico. Externe validering van deze calculator aan de hand van gegevens uit de IDEAL- en TEAM-studies heeft uitgewezen dat met name de scores ‘laag’ en ‘intermediair’ risico zeer betrouwbaar zijn.6 Aan de hand van deze score kun je in de dagelijkse praktijk gemakkelijk inschatten welke patiënten vanwege een hoog risico op een recidief in aanmerking kunnen komen voor een verlengde adjuvante endocriene therapie. Of toevoeging van abemaciclib aan de endocriene therapie zodra deze optie beschikbaar komt.”
Therapie(on)trouw
Een punt dat in alle geciteerde studies minder goed aan bod komt, is het feit dat in de dagelijkse praktijk de therapietrouw bij adjuvante endocriene therapie niet altijd even geweldig is. Daarbij kunnen tal van zaken een rol spelen, zoals bijwerkingen, comorbiditeiten, gebruik van andere medicatie, ernst van de ziekte, sociale ondersteuning, enzovoort. Oncologisch epidemioloog prof. dr. Deirdre Cronin-Fenton (Aarhus, Denemarken) liet in haar voordracht zien wat daarvan de gevolgen zijn. Vorig jaar publiceerde haar onderzoeksgroep de uitkomsten van een studie bij premenopauzale vrouwen met ER-positief mammacarcinoom naar het effect van vroegtijdig stoppen met adjuvante endocriene therapie op de kans op recidief, de ProBe CaRe-studie.7
“Denemarken is het ideale land om zo’n studie naar de dagelijkse praktijk uit te voeren”, stelde Cronin-Fenton. “Immers, het burgerservicenummer is in Denemarken gekoppeld aan tal van registraties, waaronder voorgeschreven medicatie. Dat maakt heel Denemarken tot één groot cohort voor onderzoek.” Hiervan gebruikmakend beschikten Cronin-Fenton en collega’s over gegevens van 4.600 premenopauzale vrouwen met stadium I-III, ER-positief mammacarcinoom die startten met adjuvante endocriene therapie. Vrouwen bij wie binnen 1,5 jaar na hun operatie, dat wil zeggen circa een jaar na de start van de endocriene therapie, een recidief werd ontdekt, werden geëxcludeerd (n=497). “Het is niet waarschijnlijk dat die recidieven gerelateerd zijn aan wel of geen gebruik van endocriene therapie.”
Tweemaal zoveel recidieven
De overige 4.503 vrouwen werden in de tijd gevolgd, waarbij werd bijgehouden of zij nog steeds adjuvante endocriene therapie kregen voorgeschreven en of, en zo ja wanneer, er sprake was van een recidief. Vroegtijdig stoppen met de therapie werd gedefinieerd als minder dan 4,5 jaar therapie. Trad eerder dan vijf jaar na het starten van de therapie een recidief op, dan werd vroegtijdig stoppen gedefinieerd als de therapie meer dan een half jaar voor de ontdekking van het recidief had plaatsgevonden. Van de 4.503 geïncludeerde vrouwen kregen er 1.001 (22%) het predicaat ‘vroegtijdig gestopt’. Van hen ontwikkelden tijdens de vijf jaar follow-up 202 (20%) een recidief. Van de vrouwen die de therapie gedurende de hele follow-up gebruikten, ontwikkelden er 388 (11%) een recidief.
Cronin-Fenton: “Met andere woorden, de kans op een recidief was bij de vrouwen die vroegtijdig stopten met de endocriene therapie bijna tweemaal zo groot als bij de vrouwen die de therapie wel bleven gebruiken. Gecorrigeerd voor diverse factoren was de HR 1,7, oftewel een 1,7 maal hoger risico op een recidief binnen vijf jaar door vroegtijdig stoppen. Dan heb je bijna het positieve effect van de adjuvante endocriene therapie tenietgedaan. Immers, bij premenopauzale vrouwen leidt vijf jaar tamoxifen tot bijna een halvering van het risico op een recidief.” Desgevraagd stelde Cronin-Fenton dat deze HR in de spreekkamer mogelijk een argument kan zijn om de patiënt te motiveren de endocriene therapie vol te houden.
Nieuwe opties
De voordracht van medisch oncoloog prof. dr. Guiseppe Curigliano (Milaan, Italië) liet ten slotte zien dat de therapeutische mogelijkheden bij (adjuvante) endocriene therapie nog niet zijn uitgeput. In sneltreinvaart liep hij - wegens een coronabesmetting via een video - door de nu nog experimentele, maar veelbelovende nieuwe opties. Zoals de PI3Kα-remmer alpelisib en de SERD elacestrant. “De grote uitdaging wordt straks de optimale sequentie van de verschillende opties te vinden. Data uit patient reported outcome measures zullen daarbij ook een rol moeten spelen.”
Referenties
1.Tjan-Heijnen VC, et al. Lancet Oncol 2017;18:1502-11.
2. Blok E, et al. J Natl Cancer Inst 2018;110:40-8.
3. Gnant M, et al. N Engl J Med 2021;385:395-405.
4. Harbeck N, et al. Ann Oncol 2021;32:1571-81.
5. CTS5. Te raadplegen via cts5-calculator.com
6. Noordhoek I, et al. J Clin Oncol 2020;38:3278-81.
7. Collin LJ, et al. Clin Cancer Res 2021;27:1421-8.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
