Darolutamide is een potente androgeenreceptorremmer die zich structureel en farmacologisch onderscheidt van de overige middelen in deze klasse. In de setting van niet-gemetastaseerde prostaatkanker is darolutamide eerder al effectief gebleken en gaf het weinig bijwerkingen. In de placebogecontroleerde ARASENS-fase 3-studie is darolutamide, in combinatie met androgeendeprivatietherapie en docetaxel, onderzocht bij patiënten met gemetastaseerde, hormoongevoelige prostaatkanker. Dr. Matthew Smith (Boston, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten tijdens ASCO GU 2022.
Sinds enige tijd is de toevoeging van docetaxel aan androgeendeprivatietherapie (ADT) een standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde, hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC). In de ARASENS-studie is nu onderzocht of de toevoeging van darolutamide aan deze combinatiebehandeling tot een verdere verbetering van de uitkomst leidt.1 Patiënten (n=1.306) konden deelnemen als ze op het moment van randomisatie tussen darolutamide of placebo nog niet langer dan twaalf weken met ADT behandeld werden en bovendien in aanmerking kwamen voor toevoeging van docetaxel aan hun behandeling. De behandeling met zes kuren docetaxel diende binnen zes weken na randomisatie te starten in beide groepen.
Significante overlevingswinst
De toevoeging van darolutamide aan de behandeling met ADT en docetaxel resulteerde in een significante verbetering van de algehele overleving (OS). De mediane overleving in de placebogroep kwam uit op 48,9 maanden, terwijl deze in de darolutamidegroep nog niet bereikt was, resulterend in een significante afname van het sterfterisico met 32,5% (HR 0,68; p<0,001). De vierjaarsoverleving bedroeg 62,7% versus 50,4% (darolutamide versus placebo). Deze overlevingswinst werd gerealiseerd ondanks meer gebruik van aansluitende levensverlengende behandelingen in de placebogroep (75,6% versus 56,8%), in de meeste gevallen met abirateron, enzalutamide, cabazitaxel en docetaxel. De overlevingswinst trad consistent op in tal van vooraf gespecificeerde subgroepen, zoals op basis van de mate van uitgebreidheid van de metastasering, de concentratie alkalisch fosfatase op baseline, leeftijd, ras, en Gleason-score.
Ook op diverse secundaire uitkomstmaten presteerde darolutamide significant beter dan placebo. Dit was het geval voor de tijd tot castratieresistent prostaatcarcinoom (HR 0,36), tijd tot progressie van pijn (HR 0,79), tijd tot een eerste skeletgerelateerde gebeurtenis (HR 0,71) en tijd tot de eerstvolgende antineoplastische behandeling (HR 0,39).
Gunstig toxiciteitsprofiel
Matthew Smith was positief over de veiligheid van darolutamide: “De resultaten van ARASENS bevestigen de klinische ervaring met darolutamide in andere settings, waaruit is gebleken dat darolutamide een gunstig veiligheidsprofiel heeft.2 De incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en bijwerkingen leidend tot permanent staken van de behandeling in beide groepen was vergelijkbaar.”
Bijwerkingen van graad 3 of 4 traden ook in vergelijkbare mate op in beide groepen (graad 3: 38,0% versus 35,7%; graad 4: 28,1% versus 27,8%; darolutamide versus placebo) en waren vooral toe te schrijven aan het gebruik van docetaxel in beide groepen. Zo was de incidentie van graad 3/4-neutropenie in de darolutamidegroep 33,7% versus 34,2% in de placebogroep.
Er waren geen verschillen tussen de darolutamide- en de placebogroep in bijwerkingen die relatief vaak optreden bij gebruik van androgeenreceptorremmers, zoals moeheid, vallen, huiduitslag, hypertensie, cardiale afwijkingen en centraalzenuwstelselafwijkingen.
Nieuwe standaard
Smith concludeerde uit de resultaten van ARASENS dat darolutamide in combinatie met ADT en docetaxel de nieuwe standaardbehandeling voor mHSPC zou moeten worden op grond van de aangetoonde effectiviteit en veiligheid van deze behandeling. Na afloop van de presentatie onderschreef reviewer dr. Elizabeth Heath (Detroit, Verenigde Staten) deze conclusie, maar ze vroeg wel aandacht voor de fitheid van de patiënten bij wie deze drievoudige behandeling overwogen wordt.
Op dezelfde dag als de presentatie tijdens ASCO GU 2022 zijn de uitkomsten van ARASENS gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Smith MR, et al. J Clin Oncol 2022;40 (suppl 6): abstr 13.
2. Fizazi K, et al. N Engl J Med 2020; 383:1040-9.
3. Smith MR, et al. N Engl J Med 2022 Feb 17. DOI: 10.1056/NEJMoa2119115.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
