Op 29 november jl. ontving prof. dr. Laurence Zitvogel, hoogleraar Immunobiologie aan de Université Paris-Saclay en wetenschappelijk directeur van het Clinicobiome-programma van het kankerinstituut Gustave Roussy, uit handen van prof. dr. Marileen Dogterom, president van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, de tweejaarlijkse Bob Pinedo Cancer Care Award. Zij ontving deze prijs voor haar baanbrekende werk naar de invloed van het darmmicrobioom op de succeskans van immunotherapie bij kanker.
Ons menselijk lichaam leeft, als gevolg van een miljoenen jaren durend evolutionair proces, in symbiose met zo’n honderd triljoen micro-organismen, ongeveer het tienvoudige van het aantal menselijke lichaamscellen. Bij elkaar zijn deze micro-organismen - bacteriën, virussen, fagen, archae, schimmels - goed voor ongeveer 3% van ons lichaamsgewicht. Met name de micro-organismen in het spijsverteringskanaal spelen een belangrijke rol bij onder andere het elimineren van pathogenen in de darm, het opwekken van tolerantie tegen antigenen in ons voedsel, het bevorderen van het metabolisme en vooral het rijpen en finetunen van de werking van ons immuunsysteem.
Antibiotica en fecestransplantatie
Dat met name het microbioom in de darm ook van grote invloed is op de immunologische processen die betrokken zijn bij de groei en bestrijding van tumoren, blijkt uit een aantal waarnemingen, vertelde Laurence Zitvogel. “Om te beginnen blijken oncologische patiënten die een behandeling met immunotherapie krijgen een slechtere overleving te hebben indien zij tussen twee maanden voor en een maand na de start van de therapie antibiotica hebben gebruikt.1 Antibiotica veranderen namelijk de omvang en samenstelling van de darmmicrobiota.”
De causaliteit tussen de samenstelling van de darmmicrobiota en de respons op immunotherapie is aangetoond in experimenten waarbij feces van patiënten werd getransplanteerd naar de darm van (steriele) muizen met een (humane) tumor. “Transplantatie van feces van patiënten die niet respondeerden op de immunotherapie ging gepaard met een slechte respons op immunotherapie bij de muizen. Transplantatie van feces van patiënten die wel goed respondeerden op de immunotherapie ging ook bij de muizen gepaard met een goede respons op immunotherapie.”2
Signaturen
Deze bevinding stimuleerde de zoektocht naar een manier om te voorspellen of een patiënt op grond van de samenstelling van zijn of haar darmmicrobioom wel of niet goed zal reageren op immunotherapie. Hiervoor werd in een internationaal consortium het darmmicrobioom geanalyseerd van zo’n 9.000 patiënten. Met behulp van machine learning leidde dit tot de identificatie van ‘onco-microbioomsignaturen’ die voorspellende waarde hebben voor de respons op immunotherapie.3,4
Zitvogel: “Met name de aanwezigheid van Akkermansia municiphila voorspelt een goede respons.5 Verder onderzoek is er nu op gericht deze signaturen in verband te brengen met leefstijlfactoren. Dit zou in de toekomst mogelijk kunnen leiden tot een interventie met als doel het darmmicrobioom zodanig aan te passen dat de kans op een succesvolle behandeling met immunotherapie toeneemt.”
Selectie en rijping van T-cellen
Een mogelijk mechanisme waarmee de samenstelling van het darmmicrobioom van invloed is op de immuunrespons tegen tumoren is dat sommige micro-organismen antigenen hebben die sterk lijken op sommige tumorantigenen. “Dit zou kunnen leiden tot selectie en rijping van T-cellen die als gevolg van kruisreactiviteit goed in staat zijn tumorantigenen te herkennen. Overigens blijkt dit ook het geval in de blaas: de aanwezigheid van E. coli in de blaas (en de ontwikkeling van een immuunrespons hiertegen) is geassocieerd met een goede respons met immunotherapie.6 Anderzijds kunnen sommige bacteriën het darmendotheel permeabeler maken voor regulatoire T-cellen (afkomstig uit de Peyers-platen in de darm), waarna deze cellen migreren naar de tumormicro-omgeving waar zij de groei van de tumoren juist bevorderen. Ook infectie van de tumor zelf met bacteriën kan de proliferatie van de tumorcellen bevorderen.”7
Succesvolle proof of concept-studies
De vraag is natuurlijk hoe deze kennis kan worden omgezet in interventies die de kans op succesvolle behandeling met immunotherapie vergroten. Zitvogel schetste verschillende mogelijkheden, alle gericht op het veranderen van het darmmicrobioom: fecestransplantatie, probiotica, prebiotica en voedingsinterventies.
De eerste successen in proof of concept-studies hiermee zijn inmiddels behaald. “Zo leidde bij melanoompatiënten transplantatie van feces afkomstig van responders op immunotherapie naar non-responders tot een veranderde samenstelling van het darmmicrobioom van de ontvangers en herstel van de respons op de immunotherapie.8,9 En bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom verbeterde toevoeging van een probioticum (Clostridium butyricum) aan duale immunotherapie (nivolumab/ipilimumab) de overleving.”10
Ook een dieet rijk aan vezels of toevoeging van 3-hydroxybutyraat (een belangrijke metaboliet uit ‘gunstige’ darmbacteriën) aan de voeding verbeterden bij respectievelijk mensen en muizen met melanoom de overleving na behandeling met immunotherapie.11,12
Meer onderzoek
Om dergelijke interventies in de toekomst met succes te kunnen toepassen, is meer onderzoek nodig, stelde Zitvogel. Zo is het nodig diagnostische instrumenten en criteria te ontwikkelen om na te gaan of er bij de patiënt sprake is van een ongunstig darmmicrobioom, alsmede een inventarisatie van mogelijke oorzaken daarvan (antibiotica, voedingspatroon, et cetera). Onderzoek moet vervolgens uitwijzen welke interventies het effectiefst zijn bij welke patiënten. Dat laatste vergt behalve het meten van de klinische uitkomsten ook onderzoek naar de invloed van de interventie op de metabole, inflammatoire en immunologische processen. Voorbeelden van dergelijke studies zijn de Franse KETOREIN-, IMMUNOLIFE- en OCOPHILIA-studies, als ook de Nederlandse FMT-studie.
Voor de gehele voordracht die Laurence Zitvogel gaf over haar onderzoek zie: www.youtube.com/watch?v=1qSqf7JKmLM
Referenties
1. Derosa L, et al. Cancer Discov 2021;11:2396-412.
2. Routy B, et al. Science 2018;359:91-7.
3. Zitvogel L, et al. Science 2018;359:1366-70.
4. Daillère R, et al. Oncoimmunology 2020;9:1794423.
5. Derosa L, et al. Nat Med 2022;28:315-24.
6. Goubet A-G, et al. Cancer Discov 2022;12:2280-307.
7. Culin N, et al. Cancer Cell 2021;10:1317-41.
8. Davar D, et al. Science 2021;371:595-602.
9. Baruch E, et al. Science 2021;371:602-9.
10. Dizman N, et al. Nat Medicine 2022;28:704-12.
11. Spencer CN, et al. Science 2021;374:1632-40.
12. Ferrere G, et al. JCI Insight 2021;6:e145207.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
