Dat het microbioom grote invloed heeft op de fysiologie en pathofysiologie van de mens is in de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden. Nu blijkt dat verlies aan diversiteit van de darmflora gerelateerd is aan het ontwikkelen van graft-versus-hostreactie, een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit na een allogene stamceltransplantatie. Prof. dr. Marcel van den Brink, oncoloog in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center te New York, Verenigde Staten, sprak hierover tijdens het EHA-jaarcongres in Madrid. Dr. Mette Hazenberg, hematoloog in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, leidt een pilotstudie met fecestransplantaties in Nederland. Oncologie Up-to-date sprak met beiden over hun werk.
“In de darm leven net zoveel bacteriën als dat er cellen in het lichaam zijn. De totale darmflora heeft ongeveer tien keer meer genen dan in het DNA van lichaamscellen aanwezig zijn”, vertelt Marcel van den Brink. “We beginnen nu de darmflora te beschouwen als een nieuw orgaan. Dit orgaan beïnvloedt direct wat er gebeurt in de darmen, maar werkt ook op afstand door bijvoorbeeld de vele metabolieten die worden verwerkt door de darmflora en die in het bloed terechtkomen.”
Dat de darmflora het resultaat van een allogene stamceltransplantatie (ASCT) kan beïnvloeden ontdekte prof. dr. Dirk van Bekkum al in de jaren 70 van de vorige eeuw, toen hij zag dat kiemvrije muizen minder graft-versus-hostziekte (GvHD) ontwikkelden. Toepassing van dit principe in de kliniek had echter wisselend succes, waarna het beeld vertroebeld raakte. “We weten nu eigenlijk nog steeds niet hoe steriel we moeten zijn, hoeveel antibiotica we moeten gebruiken, en wat goed en slecht is in de darmflora voor GvHD.” Daarom wilden Van den Brink en collega’s uitzoeken wat de rol is van het microbioom bij het optreden van GvHD.
Verlies diversiteit
In de darmen zijn zowel goede als slechte bacteriën aanwezig, legt hij uit. Met name anaerobe commensalen zijn gunstig. “Vooral bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan, treedt verlies op van deze anaerobe commensalen. We hebben laten zien dat de diversiteit van de darmflora snel afneemt in de eerste paar weken na een ASCT. Twee factoren hebben daar grote invloed op: ten eerste het gebruik van antibiotica, die profylactisch worden gegeven, of breedspectrumantibiotica die gegeven worden bij koorts en neutropenie. Met de keuze voor dit soort antibiotica brengen we ook veel schade toe aan de commensaalflora. De tweede factor is dat deze patiënten niet meer zo goed eten. Het conditioneringsregime met hogedosischemotherapie en bestraling geeft vrijwel altijd schade aan het maag-darmkanaal, waardoor patiënten misselijk zijn, ontstekingen in de mond en hun darmen hebben en niet meer goed kunnen eten.”
Hoe groter het verlies aan diversiteit, hoe groter de kans op GvHD, blijkt uit hun onderzoek. Ook verlies van anaerobe commensalen, met name de soort Blautia, verhoogt het risico op het ontwikkelen van GvHD.
Dominantie
Het verlies aan diversiteit wordt niet alleen bepaald door het verdwijnen van anaerobe commensalen, maar ook door het opbloeien van specifieke bacteriën. “Bij ongeveer de helft van deze patiënten treedt dominantie op van bepaalde bacteriën. Een gevaarlijke soort is de vancomycineresistente enterokok (VRE), een typische ziekenhuisbacterie. Patiënten met dominantie van deze soort hebben een negen keer hoger risico op het ontwikkelen van sepsis.”
“Na ontslag uit het ziekenhuis, wanneer patiënten meestal geen antibiotica meer gebruiken en weer beter kunnen eten, lijkt de darmflora zich te herstellen tot de uitgangssituatie, en neemt de diversiteit toe”, vertelt Van den Brink.
Microbioom in de kliniek
Van den Brink zou graag zien dat analyse van het microbioom onderdeel wordt van de screening voorafgaand aan een ASCT. Hun eerste studies laten zien dat bepaalde darmfloraprofielen gerelateerd zijn aan een groter of kleiner risico op bijvoorbeeld GvHD. Ook vonden ze een verband tussen de aan- of afwezigheid van bepaalde anaerobe commensalen en het risico op een recidief na transplantatie.
Het herstel van de darmflora na een ASCT zou op verschillende manieren bevorderd kunnen worden. In een studie die net is gestart, krijgen patiënten die koorts of neutropenie vertonen een breedspectrumantibioticum dat minder schade veroorzaakt aan de anaerobe commensalen. In een andere studie nemen Van den Brink en collega’s een fecesmonster af voorafgaand aan de transplantatie, en geven dat terug aan de patiënt nadat het stamceltransplantaat is aangeslagen. “Die patiënten lijken het wat beter te doen. Er lijkt vooral minder activering van virussen te zijn.” De veranderingen in het microbioom na een transplantatie treden zo snel op en zijn zo drastisch dat de onderzoekers in een nieuwe studie dagelijks monsters gaan nemen, in plaats van wekelijks, om zo niets te missen.
Om een patiënt zo goed mogelijk voor te bereiden op een transplantatie, zou de darmflora ook voorafgaand aan de ASCT kunnen worden verbeterd. “Daar denken we nu over na”, aldus Van den Brink. “Het zou kunnen met bepaalde antibiotica, met probiotica waarmee je bacteriën geeft, met prebiotica bestaande uit voedingsstoffen voor de darmflora, of met postbiotica waarbij je bepaalde metabolieten geeft.”
Fecestransplantaties in Nederland
De onderzoeksgroep van Mette Hazenberg bestudeert de immunologie van stamceltransplantatie, zowel het graft-versus-host- als het graft-versus-leukemie-effect. “Vaak zijn patiënten die chronische GvHD ontwikkelen ook degenen bij wie de oorspronkelijke ziekte niet terugkeert. Graft-versus-host en graft-versus-leukemie gaan vaak hand in hand”, vertelt ze. Het immuunsysteem van de donor raakt geactiveerd tegen het lichaam van de patiënt, maar werkt dan waarschijnlijk ook tegen de tumorcellen. Vaak hebben mensen met ernstige, langdurige GvHD ook een goede antitumorrespons. Als zo’n patiënt dan komt te overlijden aan GvHD, is dat zuur, vindt Hazenberg. “Ongeveer 10-30% van de patiënten die een transplantatie ondergaan, overlijdt ten gevolge van de bijwerkingen van de transplantatie, vaak gaat het daarbij om GvHD.”
Hazenberg en collega’s zijn onlangs begonnen met een studie bij patiënten met ernstige GvHD van de darmen die niet goed reageren op prednison. Zij krijgen een fecestransplantatie met feces van een gezonde donor. “We hebben in het AMC een donorbank van gezonde donoren die helemaal gescreend zijn. Die kunnen we op elk gewenst moment oproepen als er een potentiële kandidaat is, waarna we snel een fecestransplantatie kunnen uitvoeren. Een donor uit de familie zou eerst helemaal gescreend moeten worden, dat kost tijd.”
Pilot
De onderzoekers waren aanvankelijk heel voorzichtig, omdat deze patiënten afweeronderdrukkende medicijnen gebruiken, en door de GvHD een beschadigde darmwand hebben waardoor bacteriën makkelijker in het bloed terecht kunnen komen. “Inmiddels hebben we zes patiënten in het AMC op deze manier getransplanteerd. Drie daarvan lijken echt goed te reageren, de andere drie reageerden niet of matig.” De resultaten van deze pilot zijn zodanig dat Hazenberg en collega’s nu een landelijke studie op willen zetten. Inmiddels zijn er al contacten met andere ziekenhuizen die patiënten bij het AMC aan kunnen melden voor een fecestransplantatie.
De keuze voor een ongerelateerde donor was vooral een praktische keuze. “We weten gewoon ook niet hoe een gezond microbioom eruit moet zien. Dat zijn wel dingen waar we nu naar kijken. We verzamelen en bewaren ontlasting van de donor en van de patiënt voorafgaand aan de fecestransplantatie. Dan kijken we of daar patronen uitkomen, of bepaalde bacteriën of bacteriële producten in de ontlasting aanwezig moeten zijn. Dat laatste zou wel eens de crux kunnen zijn. Bacteriën produceren allerlei stoffen die van invloed zijn op het immuunsysteem in de darm. Uiteindelijk zouden we die producten na kunnen bootsen en als pil kunnen geven.”
GvHD bij allogene stamceltransplantatie
Allogene stamceltransplantatie wordt vooral uitgevoerd bij patiënten met een hematologische maligniteit. Het beenmerg van de patiënt wordt hierbij uitgeschakeld met een conditioneringsregime van hogedosischemotherapie en bestraling, waarna de patiënt hematopoëtische stamcellen van een donor ontvangt. Ongeveer 50-70% van hen ontwikkelt graft-versus-hostreactie (GvHD), een omgekeerde afstotingsreactie waarbij het transplantaat een immuunreactie vertoont tegen het lichaam van de patiënt.
GvHD kan zich uiten op veel fronten, niet alleen in de darmen, maar bijvoorbeeld ook in de lever, longen, huid en ogen. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt ernstige GvHD van de darmen, waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk is. Bij gebrek aan respons op prednison kan de patiënt komen te overlijden.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
