Monotherapie met het anti-CD38-antilichaam daratumumab leidde tot onverwacht goede resultaten bij zwaar voorbehandelde patiënten met multipel myeloom. Naast directe cytotoxische activiteit blijkt dit nieuwe middel immuunmodulerende eigenschappen te bezitten. Behandeling met daratumumab resulteerde in expansie van specifieke T-cellen, verhoogde cytotoxische T-celrespons en afname van suppressorcellen, zag promovendus Jakub Krejcik (VU medisch centrum, Amsterdam, en Vejle Hospital and University of Southern Denmark).
Behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (MM) met daratumumab vertoonde in twee klinische studies dusdanig bemoedigende resultaten dat het middel in november 2015 FDA-goedkeuring ontving.1,2 Daratumumab is gericht tegen CD38, dat hoog tot expressie komt op MM-cellen. Binding van het middel aan CD38 leidt tot cellysis via complement- en antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit, beide aspecifieke immuunreacties. “Mijn project richt zich op de immuunmodulerende eigenschappen van daratumumab”, vertelt Krejcik, die het onderzoek uitvoerde onder begeleiding van dr. Tuna Mutis, dr. Niels van de Donk en prof. dr. Henk Lokhorst (VUmc, Amsterdam) in een samenwerking met Janssen Research (dr. Kate Sasser, Verenigde Staten). “Daratumumab activeert mogelijk ook specifieke immuunreacties, zoals activering van T-cellen.”
GEN501 en SIRIUS
Krejcik en collega’s analyseerden materiaal van 148 patiënten uit de fase 1/2-GEN501- en fase 2-SIRIUS-studies, die de veiligheid en effectiviteit van daratumumab als monotherapie evalueerden.3 Perifeer bloed en beenmerg werden voorafgaand aan en tijdens de behandeling afgenomen. Het ging in deze studies om zeer zwaar voorbehandelde patiënten, van wie 76% drie of meer eerdere therapieën ontving, waaronder proteasoomremmers en immuunmodulerende middelen (IMiD’s). De onderzoekers bepaalden het effect van de behandeling met daratumumab op de specifieke immuunrespons, veroorzaakt door T-cellen gericht tegen de tumor.
Toename specifieke T-cellen
Met behulp van immunofenotypering via flowcytometrie bepaalde Krejcik het aantal van verschillende T-celsubtypes. Hij zag een stijging van het absolute aantal CD3+ T-cellen, CD4+ T-helpercellen en CD8+ cytotoxische T-cellen bij patiënten die behandeld werden met daratumumab. “Die toename was het duidelijkst zichtbaar bij patiënten die respons vertoonden”, aldus Krejcik.
“Wat interessant is, is dat die stijgende aantallen T-cellen klonaal zijn. We zien een toename van de klonaliteit van de T-celpopulatie bij patiënten die daratumumab ontvangen.” Dat wil zeggen dat niet alle T-cellen, maar specifieke T-celklonen in aantal toenemen, ten koste van andere T-celklonen. “We denken dat het T-celklonen betreft die gericht zijn tegen de tumor.”
De onderzoekers zagen een correlatie tussen toename van klonaliteit en de stijging van het aantal cytotoxische T-cellen. Krejcik: “Patiënten met de meeste groei van het aantal T-cellen hadden ook de hoogste toename van klonaliteit.” Hij onderzoekt momenteel of die expanderende T-celklonen ook daadwerkelijk gericht zijn tegen de MM-cellen.
Afname suppressorcellen
“Wat we denken is dat daratumumab immuunsuppressie kan opheffen. CD38 is een enzym dat betrokken is bij de productie van adenosine, wat het immuunsysteem onderdrukt in de omgeving van de tumor. Behalve op MM-cellen komt CD38 ook tot expressie op andere cellen, zoals cellen waarvan bekend is dat ze immuunsuppressief zijn. Daarom keken we naar die celpopulaties, waaronder regulatoire T- en B-cellen, en myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC’s).” Die regulatoire cellen kunnen cytotoxische T-cellen onderdrukken.
De onderzoekers zagen dat een specifieke subpopulatie van de regulatoire T-cellen (Tregs) CD38 tot expressie brengt. “Tijdens de behandeling werden die Tregs geëlimineerd”, vertelt Krejcik. Direct na toediening van de eerste dosis daratumumab nam het aantal CD38+ Tregs af, en bleef laag gedurende de rest van de behandeling.
“We waren ook geïnteresseerd in de regulatoire capaciteit van die Tregs. In de literatuur bestaat al bewijs dat die CD38+ cellen veel suppressiever kunnen zijn dan CD38– cellen. Dat heeft mogelijk te maken met de immuunsysteemonderdrukkende functie van het CD38-enzym.” De CD38+ Tregs bleken inderdaad beter in staat om de proliferatie van T-cellen te onderdrukken dan de CD38– Tregs.
Ook CD38+ regulatoire B-cellen en MDSC’s waren zeer gevoelig voor daratumumab en namen sterk in aantal af tijdens de behandeling.
Bredere toepassing
“Interessant is dat daratumumab ook actief kan zijn bij patiënten die een lage expressie van CD38 op MM-cellen hebben”, aldus Krejcik. “Wij denken dat een van de redenen daarvoor kan zijn dat daratumumab effect heeft op die suppressorcellen. Er zijn zelfs patiënten die geen respons vertonen, maar die na behandeling met daratumumab langer overleven en beter reageren op andere behandelingen.” Dat bleek uit een gecombineerde analyse van de GEN501- en SIRIUS-studies, gepresenteerd tijdens het jaarlijkse ASH-congres in Orlando.4
CD38-expressie is niet beperkt tot MM-cellen, maar komt ook voor bij chronische lymfatische leukemie (CLL) en acute myeloïde leukemie (AML). “Door de immuunmodulerende eigenschappen zou daratumumab in theorie ook toegepast kunnen worden bij CD38– tumoren”, denkt Krejcik. “Bij de meeste tumoren is sprake van immuunsuppressie, waarbij de tumorcellen suppressorcellen induceren. Natuurlijk is daarvoor nog wel meer onderzoek nodig.”
Krejcik werkt momenteel aan door daratumumab gemedieerde antigeen-crosspresentatie, een ander mechanisme dat kan bijdragen aan een specifieke antitumorrespons.
Referenties
1. Lokhorst HM, et al. N Engl J Med 2015;373:1207-19.
2. Lonial S, et al. Lancet, in press.
3. Krejcik J, et al. ASH 2015; abstr 3037.
4. Usmani SZ, et al. ASH 2015; abstr 29.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
