Op 17 mei jl. nam internist prof. dr. Hans Vasen afscheid als medisch directeur van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) en als internist op de afdeling Maag-darm-leverziekten in het Leids Universitair Medisch Centrum. Na een door deze afdeling georganiseerd middagsymposium rond erfelijke gastro-intestinale tumoren werd Vasen gelauwerd tot ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw. Aanleiding voor een gesprek over zijn veelbewogen carrière.
Vorig jaar oktober ontving Hans Vasen als medisch directeur van StOET al de Dicke-medaille, de hoogste onderscheiding van de Vereniging voor Gastro-enterologie. Zijn inzet is van cruciale betekenis geweest voor de verbetering van de zorg voor mensen met een erfelijke aanleg voor gastro-intestinale tumoren. Terugkijkend beaamt hij dat er de afgelopen decennia grote stappen zijn gemaakt.
Het was de Utrechtse internist-endocrinoloog prof. dr. Cees Lips, pionier op het gebied van DNA-onderzoek bij erfelijke aandoeningen, die hem na de opleiding Interne geneeskunde had ingewijd in de erfelijke endocriene tumoren. Tegelijkertijd werkte er een Leidse en Amsterdamse groep aan de erfelijke darmziekte polyposis coli en beide groepen besloten te komen tot een landelijke registratie van families met erfelijke kanker; het leidde in 1985 tot de oprichting van StOET en Vasen solliciteerde met succes naar de functie van StOET-coördinator.
Kort na zijn promotie (screening van erfelijke kanker) ontmoette hij dr. Henry Lynch. Deze op 2 juni jl. op 91-jarige leeftijd overleden Amerikaanse arts was al sinds 1961 met zijn team op zoek naar familiaire aandoeningen en publiceerde in 1966 over twee grote families met wat later bekend zou worden als erfelijke non-polyposis colorectale kanker (ofwel lynchsyndroom; LS). “We besloten tot internationale samenwerking en in 1990 heb ik samen met de Leidse geneticus prof. dr. Meera Khan een internationale bijeenkomst georganiseerd in Amsterdam. Daar zijn toen de diagnostische criteria vastgesteld, de sindsdien wereldwijd toepaste Amsterdam Criteria.” Vasen bleef daarna jaarlijks vervolgbijeenkomsten organiseren, voor kleine groepen experts en vaak op exotische locaties.
Output met impact
StOET beoogt zowel opsporing en screening als het verzamelen van zoveel mogelijk onderzoeksgegevens. Het komt volgens Vasen tegenwoordig zelden voor dat gescreende personen aan darmkanker overlijden. “Bij LS ontwikkelt zonder screening de helft darmkanker en daarvan heeft weer de helft bij diagnose een fataal, vergevorderd stadium. Tanja Argillander, promovenda in Apeldoorn, ging bij 900 LS-patiënten uit de StOET-registratie na wie er ondanks de tweejaarlijkse darmkankerscreening kanker ontwikkelden. Dat waren zeventig patiënten, waarvan er uiteindelijk slechts twee aan de ziekte zijn overleden.”1
Wat betreft de onderzoeksoutput heeft StOET ruim 400 wetenschappelijke publicaties opgeleverd, vaak met een behoorlijke impact. “Veel promovendi hebben dankbaar gebruikgemaakt van de registratie en de omvang en het belang ervan zijn mettertijd enorm toegenomen. Het bestand was vooral nuttig toen genetische analyses nog kostbaar waren: men kan immers met een model voorspellen of er een gendefect zal worden gevonden. Ons eerste model betrof het voorspellen van kiembaanmutaties in de genen MSH2 of MLH1.2 Daarna zijn nog talloze andere modellen gepubliceerd.”
Geen voordeel korter screeningsinterval
Ook de screeningsmethodiek is intensief onderzocht. “Was het aanvankelijke een twee- tot driejaarlijkse LS-screening, nadat wij hadden aangetoond dat sommige mensen al binnen deze termijn een tumor ontwikkelen, werd dat teruggebracht naar twee jaar.3 Overigens screent men in Finland driejaarlijks en in Duitsland jaarlijks. Onlangs hebben de drie landen een grootschalig gezamenlijk onderzoek uitgevoerd, waarvan de resultaten tijdens het afscheidssymposium werden gepresenteerd door dr. Christoph Engel (Leipzig, Duitsland): er bleek geen significant verschil in darmkankerincidentie, ook niet voor wat betreft het ziektestadium, ondanks de verschillen in het screeningsinterval.”4
Ook had Engel gekeken naar risicofactoren indien mensen met LS werden ingedeeld op basis van defecten in de genen MLH1, MSH2 of MSH6 en die bleken in lijn met moleculaire analyses die na hem werden gepresenteerd door dr. Aysel Ahadova (Heidelberg, Duitsland). Vasen: “Bij de MLH1-groep werden moleculaire afwijkingen gezien die suggereren dat de kankerontwikkeling al onder het oppervlak van het darmepitheel begint, lang voordat een afwijking met coloscopie zichtbaar wordt. Deze non-polypous groei gaat altijd gepaard met zogeheten microsatellietinstabiliteit (MSI) in de darmcrypte en is direct vanaf het begin maligne. Bij de MSH2-groep werden weer andere mutaties gezien, vooral in het APC-gen. Die poliepen vertonen vaak in een vroeg stadium MSI en in combinatie met deficiëntie in de DNA mismatch repair geeft dit waarschijnlijk een versnelde ontwikkeling van adenoom naar kanker.
In feite leiden de drie onderzochte gendefecten op verschillende manieren tot kankerontwikkeling.5 Bij LS kan dit zo razendsnel gaan, dat een endoscopist bij een kankerdiagnose ten onrechte zou kunnen veronderstellen bij een vorig bezoek van de patiënt een poliep te hebben gemist.”
Sulindac
Interessant was ook de bijdrage van prof. dr. Elke Holinski (München, Duitsland). Volgens de richtlijn moet bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) vanaf hun 18e levensjaar het colon worden verwijderd (al of niet inclusief endeldarm) zodra meerdere poliepen zijn geconstateerd. Met name bij tieners kan zo’n ingrijpende operatie slecht uitkomen, bijvoorbeeld tijdens de examentijd. Holinski behandelt al tien tot twintig jaar een vrij grote groep FAP-patiënten met het non-steroïdale anti-inflammatoire middel sulindac, dat poliepen doet slinken. “Holinski houdt haar patiënten er langdurig mee onder controle, maar heeft vooralsnog moeite haar bevindingen gepubliceerd te krijgen,” weet Vasen. “Dat is vooral vanwege de vrees dat de patiënten tijdens de behandeling toch kanker ontwikkelen.”
Zelf heeft hij onlangs een grote serie Nederlandse FAP-patiënten geëvalueerd. “Een vergelijking van de situatie van 1985 tot 2000 en van 2000 tot nu laat zien dat darmoperaties nu vaker worden uitgesteld. Er is tegenwoordig duidelijk sprake van een meer afwachtend beleid.6 Ik wil deze serie nu gaan vergelijken met die van Holinski.”
Registratie exporteren
Vasen noemt twee redenen voor het succes van StOET. “Lange tijd werd er openlijk getwijfeld aan het bestaan van LS; Lynch werd pas geloofd toen in de jaren negentig van de vorige eeuw de verantwoordelijke gendefecten werden aangetoond. Maar ruim daarvóór was onze (inter)nationale samenwerking al van start gegaan en toen het mogelijk werd gendefecten op te sporen kon via een door de genetici opgezet uniek landelijk netwerk, family cancer clinics, aan de vele al bekende StOET-families direct genetisch onderzoek worden aangeboden. Nederland was een van de eerste landen waar genetisch onderzoek op grote schaal werd ingezet.
De tweede reden is dat we al snel overheidssteun mochten ontvangen. In 2014/2015 is die subsidie na bijna dertig jaar gestopt, want inmiddels functioneerde StOET prima en kon daarom volgens de minister beter worden betaald vanuit de gezondheidszorg. We vragen nu van ziekenhuizen gemiddeld een bijdrage van zo’n 3.000 euro en die zien dat weer te verhalen bij de zorgverzekeraars.”
Per 1 januari droeg Vasen het directeurschap van StOET over aan dr. Monique van Leerdam, maar de registratie laat hem voorlopig nog niet los. “We hadden een LS-familie in Leiden en Marokko. In Noord-Afrika bleek vrijwel niets te gebeuren op het gebied van registratie en genetische tests en daarom ben ik nu volop bezig de registratie te exporteren naar landen als Marokko, Tunesië, Algerije en Egypte, en ook naar Iran, Libanon en Palestina.”
Referenties
1. Argillander TE, et al. United European Gastroenterol J 2018;6:1215-22.
2. Wijnen JT, et al. N Engl J Med 1998;339:511-8.
3. Vasen HF, et al. Lancet 1995;345:1183-4.
4. Engel C, et al. Gastroenterology 2018;155:1400-9.
5. Ahadova A, et al. Int J Cancer 2018;143:139-50.
6. Vasen HF, et al. Scand J Gastroenterol 2019, in press.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
Privacybescherming
Sinds 25 mei 2018 is de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG) van toepassing, wat betekent dat in de hele Europese Unie dezelfde privacywetgeving geldt. Vasen: “StOET heeft altijd veel aandacht besteed aan bescherming van de privacy. Al van het begin af aan was er een Commissie van Toezicht met leden als mr. dr. J. Gevers, een van de pioniers op het gebied van juridische aspecten van erfelijkheidsonderzoek. Zodra het allemaal officieel werd hebben we toestemming gevraagd aan de toenmalige privacy-organen. Toen het er naar ging uitzien dat de oude Wet Bescherming Persoonsgegevens zou worden vervangen door de AVG hebben we gevraagd wat we moesten aanpassen. Eigenlijk is het enige de aanstelling van een speciale privacyfunctionaris en dat er protocollen moeten klaarliggen, zodat je meteen in actie kunt komen als men de gegevens wil inzien.”