Behandeling met de BRAF-remmer dabrafenib resulteerde in complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte bij de meerderheid van kinderen met een recidief van of refractair laaggradig glioom positief voor de BRAF V600-mutatie. Daarbij waren de aanbevolen dosis en de toxiciteit zeer vergelijkbaar met die bij volwassenen, bleek uit een fase 1/2-studie gepresenteerd tijdens het ESMO 2016-congres. Dit is de eerste studie met dabrafenib bij kinderen met een BRAF V600-mutatie.
Bij 15-20% van de kinderen met een laaggradig glioom is de BRAF V600-mutatie aanwezig. Deze kinderen reageren minder goed op eerste- en tweedelijnschemotherapie. De BRAF V600-mutatie komt ook vaak voor bij volwassenen met melanoom. Behandeling met de BRAF-remmer dabrafenib bleek bij die volwassenen effectief te zijn. Daarom vroegen onderzoekers zich af of dabrafenib ook zou werken bij kinderen met die mutatie. Dr. Mark Kieran (Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, Verenigde Staten) presenteerde in Kopenhagen de eerste resultaten van een fase 1/2-studie.1
Vergelijkbare toxiciteit
In de studie includeerden de onderzoekers 32 patiënten in de leeftijd van 2-17 jaar met recidief of refractair laaggradig glioom positief voor de BRAF V600-mutatie. De aanbevolen fase 2-dosis van dabrafenib werd vastgesteld op 4,5 mg/kg/dag voor patiënten van twaalf jaar of ouder, en op 5,25 mg/kg/dag voor patiënten jonger dan twaalf jaar. “De dosis en toxiciteit waren zeer vergelijkbaar met die bij volwassenen. Wat we vaak zien in de kindergeneeskunde is dat jonge kinderen een wat hogere dosis nodig hebben dan oudere kinderen en volwassenen. Aangenomen wordt dat dit komt omdat ze de geneesmiddelen iets sneller metaboliseren, zodat ze een iets hogere dosis nodig hebben om tot hetzelfde niveau te komen”, aldus Kieran uit.
De kinderen vertoonden vrijwel dezelfde, relatief lichte bijwerkingen als eerder gezien bij volwassenen, zoals laaggradige koorts, overgeven en vermoeidheid. Enkele ernstige bijwerkingen die bij volwassenen voorkwamen, zagen de onderzoekers niet bij de kinderen, met name de ontwikkeling van squameuzecelcarcinoom. Dat is sterk afhankelijk van blootstelling aan de zon, en kinderen hebben nog niet lang genoeg geleefd om dat probleem te hebben, aldus Kieran.
Vaak respons
“Wat betreft de effectiviteit zijn de resultaten in deze doelwitpopulatie zeer hoopgevend”, zei hij. Twee kinderen vertoonden een complete respons, elf een gedeeltelijke. De bevestigde ORR volgens RANO-criteria was 41% (95%BI 24%-59%). De respons was duurzaam, met een mediane responsduur van elf maanden. Nog eens dertien kinderen (41%) vertoonden stabiele ziekte van een half jaar of langer.
In vergelijking met historische gegevens zijn dit gunstige resultaten, die een nieuwe mogelijkheid bieden om kinderen met de BRAF V600-mutatie doelgericht te behandelen. De combinatie van dabrafenib met een MEK-remmer resulteerde bij volwassenen in verhoogde effectiviteit en minder toxiciteit. Kieran en collega’s hebben al een studie afgerond met de MEK-remmer trametinib als monotherapie, en zijn inmiddels begonnen met een studie naar de combinatie van beide middelen bij kinderen.
Referentie
1. Kieran MW, et al. ESMO 2016 congress; abstract LBA19_PR.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
