De bijwerkingen van cytostatica ontstaan doordat zij ook gezonde weefsels aantasten. Ideaal zijn dan ook middelen die alleen kankercellen aanvallen en gezonde cellen ongemoeid laten. Onlangs promoveerde organisch chemicus dr. Mark Hoorens aan de Rijksuniversiteit Groningen op een onderzoek dat een grondslag legt voor cytostatica die pas actief worden als ze in de tumor met licht van een bepaalde golflengte worden bestraald. De ontwikkeling hiervan bevindt zich nog in een fundamentele fase, maar Hoorens maakte al lichtgevoelige vormen van vorinostat, vemurafenib en dabrafenib.
Dat licht processen in het lichaam teweegbrengt, is niet verrassend. Licht verandert de fotopigmenten in de retina, waardoor we kunnen zien. Ultraviolet licht doet iets met onze huid, zonlicht is nodig voor de aanmaak van vitamine D en lichtflitsen kunnen epileptische insulten oproepen. Mensen met een winterdepressie lijden daarentegen onder een gebrek aan licht. Op kleinere schaal wordt licht gebruikt in de neurofysiologie. Door lichtgevoelige eiwitten te koppelen aan ionkanalen kan de activiteit van neuronen met behulp van een laser worden gemanipuleerd. Oncologisch chirurgen benutten weer andere lichtgevoelige eiwitten om tijdens een operatie kleine, onopvallende kankerhaarden op te sporen.
Daar komen nu wellicht door licht gestuurde cytostatica bij. Hun ontwikkeling is in feite pure synthetische organische chemie. Door het werk van Nobelprijswinnaar prof. dr. Ben Feringa - een van Mark Hoorens’ promotoren - weten we welke wonderlijke moleculen mogelijk zijn: moleculaire motortjes en dito karretjes die overigens ook alleen werken als ze belicht worden. Het zijn meer dan leuke speeltjes voor chemici; verwacht wordt dat ze onder andere ingezet kunnen worden om geneesmiddelen doelgericht af te geven.
Fotofarmacologie
Hoorens’ onderzoek richt zich echter op de werking van medicijnen. Het onderzoek bevindt zich weliswaar nog in een fundamentele fase, maar kan voor kankerpatiënten tot de verbeelding sprekende resultaten hebben. Het moet uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van cytostatica die pas actief worden onder invloed van licht. Door de tumor te verlichten is zo’n middel alleen dáár actief en wordt gezond weefsel gespaard. Deze betrekkelijk nieuwe tak van wetenschap heet fotofarmacologie.
Centraal in de fotofarmacologie staat het zoeken naar chemische lichtschakelaars: organische moleculen waarvan de structuur verandert onder invloed van licht van een bepaalde golflengte.1 Vervolgens moet zo’n schakelaar in het molecuul van een medicijn ingebouwd kunnen worden en wel zodanig dat de combinatie van medicijn en schakelaar minstens zo goed werkt als het onveranderde geneesmiddel. De structuurveranderingen moeten bovendien zeer snel verlopen en omkeerbaar zijn.
Een veelgebruikte organische lichtknop is azobenzeen. Deze stof bestaat uit twee benzeenringen verbonden door een azogroep (-N=N-). Azobenzeen kent twee stereo-isomeren, aangeduid als trans en cis (zie Figuur 1). Onder invloed van uv-licht gaat de trans-isomeer over in de cis-vorm. Zichtbaar licht regelt de overgang de andere kant op. Daar is minder energie voor nodig, omdat de trans-isomeer stabiel is en de cis-variant niet.
Een van de cytostatica waar Hoorens azobenzeen inbouwde is de histondeacetylase-2-remmer vorinostat. In pure vorm is vorinostat een langgerekt molecuul. Dat is ook het geval wanneer bij vorinostat de trans-isomeer van azobenzeen is ingebouwd (zie Figuur 2). Onder invloed van uv-licht neemt de azobenzeencomponent de cis-vorm aan. Daardoor ontstaat een molecuul dat een duidelijke knik vertoont. Gebleken is dat de cis-vorm van het vorinostat-azobenzeencomplex als cytostaticum veel actiever is dan de trans-vorm. Volgens Hoorens komt dat doordat de cis-isomeer veel beter op het histondeacetylase-2-enzym past dan de langgerekte trans-vorm. “Dat is niet per se een eigenschap van de cis- of de trans-isomeer”, voegt hij hieraan toe, “bij andere schakelaars kan het andersom zijn. Dat hangt ervan af welke configuratie van een middel het beste op zijn doelwit past.”
BRAF V600E
Dergelijke ingrepen hoeven niet beperkt te blijven tot systemisch werkende cytostatica. Ook de werking en bijwerkingen van targeted middelen kunnen met fotofarmacologische technieken worden verbeterd dan wel bestreden. Hoorens toonde dit aan voor vemurafenib en dabrafenib, twee middelen die worden ingezet voor de behandeling van melanomen met een BRAF V600E-mutatie. Beide middelen zijn effectief, maar lijden aan de zogeheten BRAF-paradox: ze remmen de BRAF-mutant, maar bevorderen de activiteit van het wildtype BRAF in gezonde cellen, zodat deze vaker gaan delen.
Ook bij deze middelen bleek het mogelijk om een azobenzeenschakelaar in te bouwen, waardoor de activiteit van de middelen beperkt kon worden tot de met uv-licht bestraalde tumoren.2 Met betrekkelijk kleine ingrepen - hier en daar een extra atoom invoeren of vervangen door een ander - werd een variant van vemurafenib gevonden waarvan de cis-isomeer in celkweken tien keer zo goed werkte als het oorspronkelijke medicijn. Duidelijk is dat met dergelijke ingrepen een waaier aan mogelijkheden voor beter werkende middelen is ontstaan.
Ideaal
Azobenzeen is niet de enige organische lichtschakelaar, wel de meest gebruikte. Ideaal is hij niet, al was het maar vanwege de paradox dat een tumor uitgerekend met uv-licht bestraald moet worden om de schakelaar om te zetten. Vandaar dat driftig gezocht wordt naar de ‘ideale’ schakelaar. Dat moet in de eerste plaats een klein molecuul zijn dat makkelijk in een bestaand middel kan worden ingebouwd zonder de activiteit ervan aan te tasten. Bovendien moet de stof kunnen werken in het waterige milieu van levende weefsels en is het zaak dat de trans-cisovergangen supersnel - in picoseconden (10-12 s) - kunnen verlopen.
Essentieel is ook dat de golflengten die de overgang regelen van de trans- naar de cis-isomeer en andersom ver uit elkaar liggen. “Bij veel moleculen die we experimenteel ontwikkeld hebben, liggen die dicht bij elkaar en ook nog in het uv-spectrum. Dat is lastig werken, het doet denken aan een auto met twee smalle pedalen voor gasgeven en remmen die tegen elkaar aan liggen. Idealiter liggen de golflengten wat verder uit elkaar en bij voorkeur in het zichtbare spectrum of, liever nog, in het infrarood. Infrarood licht dringt immers het verste door in biologische weefsels.”
Het zoeken naar de beste configuratie vergt vooral veel fundamentele organische chemie. Hoorens’ onderzoek leidde al tot de ontwikkeling van een nieuwe mogelijke schakelaar: iminothioindoxyl (ITI).3 Dat is een verbinding van de violette kleurstof thioindigo en azobenzeen. De overgangen van trans naar cis en vice versa verlopen onder blauw, respectievelijk oranje licht en met de gewenste snelheid. De stof is nog niet in een bestaand geneesmiddel ingebouwd.
Referenties
1. Hoorens MW, et al. Trends Biochem Sci 2018;43:567-75.
2. Hoorens MW, et al. Eur J Med Chem 2019;179:133-46.
3. Hoorens MW, et al. Nat Com 2019;10:2390.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
