De Nederlandse multicenter MEDOCC CrEATE-studie onderzoekt de op circulerend tumor-DNA gebaseerde selectie van patiënten met stadium II-coloncarcinoom voor behandeling met adjuvante chemotherapie. De studie, die een bijzonder ontwerp kent, is onlangs van start gegaan. Arts-onderzoeker Suzanna Schraa MSc. (afdeling Medische Oncologie, UMC Utrecht) is studiecoördinator, prof. dr. Miriam Koopman (UMC Utrecht) is hoofdonderzoeker. De studie wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met dr. Geraldine Vink (UMC Utrecht) en dr. Remond Fijneman, dr. Daan van den Broek en prof. dr. Gerrit Meijer (allen Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).
Bij patiënten met stadium II-coloncarcinoom ligt de kans op een recidief na chirurgische resectie van de primaire tumor tussen 15% en 20%. Identificatie van de relatief kleine groep patiënten met een hoog risico op recidivering is van groot belang, maar op dit moment nog lastig. In de Nederlandse richtlijn wordt patiënten met stadium II-ziekte alleen adjuvante chemotherapie met CAPOX of FOLFOX aanbevolen indien er sprake is van een pT4-tumor zonder een deficiënt mismatch repair-systeem.
Door gebruik te maken van circulerend tumor-DNA (ctDNA) hopen de MEDOCC-CrEATE-onderzoekers tot een aanvullende selectie van patiënten te komen die een hoog risico op recidief hebben en hierdoor kandidaat zijn voor adjuvante chemotherapie. MEDOCC staat hierbij voor molecular early detection of colon cancer, een bredere observationele studie naar de voorspellende waarde van ctDNA bij stadium II- en III-colorectaal carcinoom (CRC) die in 2016 van start is gegaan; CrEATE staat voor Ctdna-basEd Adjuvant Treatment in StagE II colon cancer.
De MEDOCC-CrEATE-interventiestudie vloeit voort uit het KWF Sta-Op-Tegen-Kanker MEDOCC-project en wordt gefinancierd vanuit het ZonMw COIN-project (ctDNA on the way to implementation in the Netherlands) met aanvullende subsidies van de Maag Lever Darm Stichting en Health Holland.
Voorspellende waarde
Uit onderzoek van Tie et al. is gebleken dat ctDNA voorspellende waarde heeft voor het optreden van een recidief bij patiënten met stadium II-coloncarcinoom die geen adjuvante chemotherapie krijgen. Patiënten die postoperatief ctDNA-negatief waren, hadden een aanzienlijk betere prognose qua recidivering dan patiënten die ctDNA-positief waren. Van de laatstgenoemde categorie had circa 80% binnen twee jaar een recidief.1
De risicoclassificatie op basis van ctDNA in dit onderzoek werkte beter dan de gebruikelijke klinische en pathologische classificatie; dit gold voor zowel patiënten met een hoog als een laag klinisch risico. Suzanna Schraa: “De hypothese dat ctDNA in staat is minimal residual disease aan te tonen, en daarmee beter kan differentiëren tussen patiënten met een hoog en een laag recidiefrisico, vormt de basis voor MEDOCC-CrEATE. Wat we nog niet weten is of adjuvante chemotherapie bij ctDNA-positieve patiënten het recidiefrisico daadwerkelijk verlaagt. Dit is de belangrijkste vraag die we met MEDOCC-CrEATE hopen te beantwoorden.”
De verwachting is dat 5-8% van de patiënten postoperatief detecteerbaar ctDNA in hun bloed zal hebben. Aan hen zal de optie van zes maanden adjuvante chemotherapie met CAPOX of FOLFOX aangeboden worden. Patiënten zonder detecteerbaar ctDNA krijgen de gebruikelijke follow-up voor stadium II-coloncarcinoom.
Bijzonder studieontwerp
MEDOCC-CrEATE is een gerandomiseerde investigator-initiated biomarker-driven studie bij patiënten met stadium II-coloncarcinoom die volgens de huidige richtlijn niet in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie. De rationale voor de studie en het studieprotocol zijn uitgebreid beschreven in een recent artikel in BMC Cancer.2
Schraa: “Het bijzondere aan het ontwerp van onze studie is dat deze is opgezet als een trial within cohorts (TwiCs) waarbij gebruikgemaakt wordt van het bestaande Prospectief Landelijk CRC (PLCRC)-cohort. Patiënten in PLCRC wordt bij inclusie in dit cohort toestemming gevraagd voor onder andere het gebruik van hun data en vragenlijsten, maar ook voor vervolgonderzoeken, waarbij hun gegevens vergeleken worden met gegevens van patiënten die op basis van loting een nieuwe therapie aangeboden krijgen. Dit laatste is nodig om patiënten zonder verdere informatie of toestemming te randomiseren in een TwiCs zoals MEDOCC-CrEATE. Alleen de patiënten die gerandomiseerd worden naar de interventiearm met ctDNA-analyse wordt om een aanvullend informed consent gevraagd.
Het TwiCs-concept toegepast in PLCRC biedt diverse administratieve en logistieke voordelen in vergelijking met een conventionele gerandomiseerde studie. Schraa: “Het is de bedoeling uiteindelijk 1.320 patiënten te randomiseren tussen adjuvante behandeling op geleide van ctDNA-analyse en reguliere follow-up. Vóór tumorresectie en tussen vier en 21 dagen na resectie worden bloedmonsters afgenomen voor ctDNA-analyse; ook tijdens de verdere follow-up gebeurt dit na zes, twaalf, achttien, 24 en 36 maanden.
Gecentraliseerde ctDNA-analyse
De afgenomen bloedmonsters worden geanalyseerd op de aanwezigheid van ctDNA in het plasma. Parallel hieraan worden tumorweefsels geanalyseerd op aanwezigheid van DNA-mutaties. Een plasmamonster wordt als ctDNA-positief gekwalificeerd als de mutaties in het ctDNA overeenkomen met specifieke mutaties in het tumorweefsel. De plasma-ctDNA-test wordt uitgevoerd met behulp van next generation sequencing (NGS) met assays van het Amerikaanse biotechbedrijf Personal Genome Diagnostics (PGDx). Deze assay omvat een panel van ruim dertig genen, waaronder genen die vaak gemuteerd zijn bij coloncarcinoom, zoals APC, TP53, KRAS en BRAF. De ctDNA-analyses vinden gecentraliseerd plaats, in eerste instantie bij PGDx en vanaf 2021 in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam. De moleculaire analyses in MEDOCC-CrEATE worden gecoördineerd door promovenda Carmen Rubio Alarcón in het Antoni van Leeuwenhoek.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van MEDOCC-CrEATE is het percentage patiënten dat met adjuvante chemotherapie begint na een positieve ctDNA-uitslag voor het postoperatieve bloedmonster. De belangrijkste secundaire uitkomstmaat is het percentage recidieven twee jaar na chirurgie in de groep met detecteerbaar ctDNA. Andere secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de tijd tot recidivering, de twee- en vijfjaars ziektevrije overleving en de vijf- en zevenjaars ziektegerelateerde overleving. Ook wordt de kosteneffectiviteit van de op ctDNA gebaseerde strategie bepaald. Alle hiervoor benodigde data worden routinematig verzameld in PLCRC met gebruikmaking van gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie.
Tijdslijnen
De inclusie van patiënten is op 15 juni 2020 van start gegaan. Academische en niet-academische ziekenhuizen die meedoen aan PLCRC, kunnen patiënten includeren. Schraa: “Ik hoop dat we in drie jaar met 20-25 Nederlandse ziekenhuizen het benodigde aantal van 1.320 patiënten kunnen includeren om uiteindelijk dertig patiënten te kunnen behandelen met adjuvante chemotherapie. Daarna zullen we nog twee jaar follow-up nodig hebben om iets te kunnen zeggen over de belangrijkste uitkomstmaat, het recidiefrisico. Op dit moment (22 oktober 2020, red.) zijn vijf patiënten geïncludeerd, twee in de interventiegroep en drie in de controlegroep.”
Implementatie in de praktijk
Als ctDNA geschikt blijkt te zijn voor de identificatie van hoog-risicopatiënten met stadium II-coloncarcinoom en adjuvante chemotherapie de recidiefkans kan verkleinen, is implementatie van ctDNA-analyse in de praktijk de volgende uitdaging. Met het oog hierop wordt in het ZonMw COIN-project een blauwdruk ontwikkeld met de stappen die moeten worden gezet om ctDNA als biomarker te kunnen implementeren in de klinische praktijk.
Referenties
1. Tie J, et al. Sci Transl Med 2016;8:346ra92.
2. Schraa SJ, et al. BMC Cancer 2020;20:790.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
