Voor patiënten met coloncarcinoom stadium II biedt meting van circulerend tumor-DNA in het bloed waarschijnlijk een goede mogelijkheid om het risico te bepalen op een recidief en vast te stellen welke patiënten baat kunnen hebben bij adjuvante chemotherapie. Binnenkort start de MEDOCC-CrEATE-studie om dat verder te onderzoeken in een gerandomiseerde trial.
De diagnostiek op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA) maakt op dit moment een razendsnelle ontwikkeling door. De basis hiervan is het gegeven dat bij ieder mens in het bloed zogenoemd celvrij DNA te vinden is. Het gaat om losse DNA-fragmenten van zo’n 150 tot 200 basenparen, die eigenlijk afbraakproducten zijn van lichaamscellen. Bij kankerpatiënten is een deel van dit celvrij DNA afkomstig van tumorcellen, te herkennen aan specifieke mutaties. Dat geldt overigens niet voor alle patiënten met kanker. De mate waarin ctDNA in het bloed aanwezig is, is onder andere afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte en het type tumor. Zo is er bijvoorbeeld geen ctDNA te vinden bij patiënten met hersentumoren, maar juist wel bij de meeste patiënten met darm- en borsttumoren.
ctDNA voorspeller voor terugkeer
Omdat de aanwezigheid van ctDNA verder niets zegt over de locatie van de tumor, is diagnostiek op basis van ctDNA vooral zinvol bij patiënten bij wie de ziekte al is vastgesteld, bijvoorbeeld om het effect van een behandeling te bepalen of om na de behandeling te controleren op recidieven. Dat geldt ook voor patiënten met coloncarcinoom stadium II, bij wie de tumor nog niet is uitgezaaid, ook niet naar de lymfeklieren, maar al wel in zekere mate is doorgegroeid tot in de darmwand. Van deze patiënten is bekend dat de ziekte bij 15 tot 20% recidiveert. Helaas is niet goed te voorspellen welke patiënten het meeste risico lopen en baat zouden kunnen hebben bij adjuvante chemotherapie. Op dit moment wordt dat alleen geadviseerd aan patiënten bij wie de tumor door de darmwand heen is gegroeid (T4-tumor).
Onlangs bleek uit Australisch onderzoek dat bij patiënten met coloncarcinoom stadium II het risico op terugkeer van de ziekte binnen twee jaar erg hoog is (79%) als er na de operatie nog ctDNA in het bloed aanwezig is.1 Het meten van ctDNA zou daarom een goed hulpmiddel kunnen zijn om patiënten te selecteren voor adjuvante chemotherapie. Vandaar dat onderzoekers van het UMC Utrecht en het Antoni van Leeuwenhoek (prof. dr. Gerrit Meijer en dr. Remond Fijneman), Amsterdam, in samenwerking met onderzoekers van de Johns Hopkins Universiteit, Verenigde Staten, hebben besloten om dit verder uit te zoeken in de zogenoemde MEDOCC-CrEATE-studie. Het onderzoek staat onder leiding van prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog in het UMC Utrecht.
Stroomversnelling
De MEDOCC-CrEATE-studie is een uitbreiding van de al lopende PLCRC-MEDOCC-studie, een observationele studie die in 2016 gestart is binnen het Prospectief Landelijk CRC-cohort (PLCRC). In deze studie wordt zowel voor als na de operatie bloed afgenomen van patiënten met coloncarcinoom stadium II en III. De focus ligt bij de stadium II-patiënten, bij wie vervolgens gedurende drie jaar elke zes tot twaalf maanden bloed wordt afgenomen. Al deze bloedmonsters worden in eerste instantie ingevroren en later geanalyseerd op de aanwezigheid van ctDNA.
Karlijn van Rooijen, internist-oncoloog in opleiding in het UMC Utrecht en studiecoördinator van de PLCRC-MEDOCC- en MEDOCC-CrEATE-studie, vertelt: “Op dit moment hebben we 400 deelnemende patiënten uit bijna twintig ziekenhuizen, waarbij het bij ongeveer de helft van de patiënten gaat om stadium II. Uiteindelijk willen we uitkomen op 850 patiënten met coloncarcinoom stadium II.”
De resultaten van het Australische onderzoek hebben de plannen van Van Rooijen en haar collega’s in een stroomversnelling gebracht. “Oorspronkelijk waren we van plan om de resultaten van onze observationele studie af te wachten voordat we deze gerandomiseerde trial zouden starten. Maar uit de Australische studie bleek zo’n sterk verband dat we dat niet konden negeren. Daarom leek het ons goed om nu al gelijk de volgende stap te zetten, zodat we hopelijk de toegevoegde waarde van ctDNA sneller naar de praktijk kunnen brengen”, meldt Van Rooijen.
Adjuvante behandeling
In de nieuwe MEDOCC-CrEATE-studie gaat het dus niet alleen om de vraag of ctDNA een goede voorspeller is voor het terugkomen van de ziekte, maar ook of in dat geval adjuvante chemotherapie de juiste behandeling is. Het is de bedoeling om patiënten te selecteren uit de deelnemers van PLCRC-MEDOCC met coloncarcinoom stadium II die fit genoeg zijn om eventueel chemotherapie te ondergaan. Deze patiënten worden gerandomiseerd, waarbij de helft van de patiënten de normale procedure vervolgt van de PLCRC-MEDOCC-studie zonder verdere behandeling (standard of care). De andere helft wordt toestemming gevraagd om de postoperatieve ctDNA-meting al eerder te doen, namelijk zo snel mogelijk. Als uit de meting blijkt dat er inderdaad ctDNA in het bloed aanwezig is, wordt deze patiënten een adjuvante behandeling met chemotherapie aangeboden, te weten drie maanden CAPOX of FOLFOX. “Omdat we inschatten dat we postoperatief ctDNA zullen vinden bij zo’n 5% van de patiënten, hebben we voor beide groepen ongeveer 660 patiënten nodig om uit te komen op dertig patiënten met ctDNA in zowel de interventie- als de controlegroep”, legt Van Rooijen uit.
Landelijk cohort
De nieuwe studie is net als PLCRC-MEDOCC een studie die gebruikmaakt van de infrastructuur van PLCRC. Dit cohort verzamelt gegevens en materiaal van alle patiënten met colorectaal carcinoom in Nederland. “PLCRC is gestart in 2012 en is echt uitgegroeid tot iets groots. Er doen nu 49 verschillende centra mee, en elke week komen er veertig tot vijftig patiënten bij. De patiënten vinden het prima om mee te werken, omdat het voor hen meestal geen grote extra belasting is. Voor ons als onderzoekers geeft een cohort van deze omvang heel veel mogelijkheden voor onderzoek. Ons eigen onderzoek was zonder PLCRC echt niet mogelijk geweest”, vertelt Van Rooijen enthousiast.
Testkit
Een belangrijke vraag is nog wel hoe het ctDNA precies gemeten gaat worden. “Er zijn op dit moment verschillende methodes in omloop. Wij werken zelf samen met het laboratorium van prof. dr. Velculescu van de Johns Hopkins Universiteit, die een van de voorlopers is op dit gebied”, meldt Van Rooijen. “Zij hebben een test ontwikkeld met een panel van veelvoorkomende genen die gemuteerd zijn bij darmkanker. In eerste instantie was het meten van ctDNA nog heel bewerkelijk en tijdrovend, en daardoor niet geschikt voor de klinische praktijk. De methode is nu echter vereenvoudigd tot een testkit waarmee je binnen twee weken de uitslag kan krijgen. Op dit moment wordt de methode nog gevalideerd.”
Van Rooijen en haar collega’s moeten de resultaten van die validatie nog even afwachten voordat ze de studie in gang kunnen gaan zetten. Ze besluit: “Ik denk echt dat dit een betere voorspeller wordt dan de risicofactoren die we nu gebruiken en ik ben er van overtuigd dat dit de praktijk gaat halen.”
Referentie
1. Tie J, et al. Sci Transl Med 2016;8:346ra92.
Dr. Els van den Brink, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
