Hoe bepaal je de optimale combinatie van middelen om een tumor te behandelen als je kunt kiezen uit verschillende medicijnen in uiteenlopende doseringen? Een trial-and-errorbenadering duurt in de regel veel te lang. Hier biedt een computeralgoritme uit de luchtvaart uitkomst. Het is speciaal ontwikkeld om systemen die afhankelijk zijn van een groot aantal variabelen optimaal te laten functioneren. Prof. dr. Arjan Griffioen, hoogleraar Angiogenese in het VUmc Cancer Center te Amsterdam, legt uit hoe dit werkt.
Het komt maar zelden voor dat geneesmiddelen tegen kanker als monotherapie effectief zijn. Als ze al werken, ligt resistentie op de loer of beperkt de heterogeniteit van tumoren de kans op succes. “Overlevingswinst wordt vaak alleen geboekt als meerdere middelen worden gecombineerd”, aldus Griffioen. “Het zoeken naar de beste combinaties is meestal een kwestie van gut feeling en trial-and-error. Vaak worden alleen middelen gebruikt die het als monotherapie goed doen. Het kan echter heel goed zijn dat ze in combinatie met andere geneesmiddelen nog beter werken. Daarnaast kun je de kans op bijwerkingen verkleinen door lagere doseringen te kiezen. Dan ontstaat het volgende probleem: als je twee middelen in vijf verschillende doseringen wilt combineren, zijn er al 25 verschillende mogelijkheden. Wie op die manier n middelen in de combinatie wil betrekken, heeft 5n mogelijkheden. Dat zijn er snel al meer dan er patiënten met een bepaalde vorm van kanker zijn. Het is dus ondoenlijk om de vele denkbare combinaties in het laboratorium of bij patiënten te testen.”
Hoe kunnen dan effectieve en wellicht minder voor de hand liggende combinaties worden gevonden? Kunnen wiskundige modellen uitkomst bieden? Met die vragen ging Griffioen aan de slag samen met de in Zwitserland werkende Poolse biochemica dr. Patrycja Nowak-Sliwinska, die een tijd lang als visiting professor aan het VUmc verbonden was.
Miljoenen combinaties
Min of meer bij toeval ontdekte Griffioen enkele jaren geleden het werk van prof. Chi-Ming Ho van de afdeling Aerospace and Aviation van de University of California, Los Angeles, Verenigde Staten. Ho houdt zich onder andere bezig met de manier waarop de druk in drukcabines van vliegtuigen wordt geregeld. Dat is onderdeel van een veel uitgebreider systeem en het is zaak dat alle componenten daarvan optimaal functioneren zonder dat de druk in de cabine wegvalt. Het systeem is dus van vele variabelen afhankelijk. Ho ontwikkelde hiervoor een algoritme dat kan zoeken naar optimale condities bij een groot aantal variabelen.
“Het leek daarom mogelijk dat we dit algoritme zouden kunnen gebruiken om effectieve combinaties van medicijnen te berekenen waarbij de doses zo laag mogelijk moeten zijn om de kans op bijwerkingen te verkleinen. Bovendien moet het aantal middelen zo klein mogelijk zijn.”
Griffioen en Nowak-Sliwinska testten het algoritme bij niercelkanker omdat deze slecht reageert op radio- en chemotherapie, zodat targeted therapieën voor de hand liggen. Ze selecteerden tien middelen waarvan fase 1-studies effect bij deze kankersoort hadden aangetoond. Griffioen: “Als het programma een geschikte combinatie oplevert, dan is de weg naar de kliniek kort.” Bij vijf verschillende doseringen hiervan ontstaan 510 (9.765.625) mogelijke combinaties. Hieruit werden er 40 willekeurig gekozen en in vitro getest op cellijnen van niercelkanker. De uitkomsten van deze tests werden in het algoritme ingevoerd. Dit koos dan uit de overgebleven combinaties 40 nieuwe. Die werden weer op de cellijnen losgelaten. “Na drie of vier cycli gaat het algoritme patronen herkennen. Het ziet bijvoorbeeld dat twee middelen bij bepaalde doses elkaar niet versterken of zelfs tegenwerken. Dan kijkt het hoe deze middelen het in combinatie met andere doen. Het middel dat daar het slechtst uitkomt, wordt geëlimineerd voor de volgende ronde. Na tien tot twaalf cycli had het algoritme de optimale combinatie te pakken, in ons geval van slechts vier middelen.”
Omdat elke assay een dag of vier in beslag neemt, duurt het al gauw weken tot maanden voordat de optimale combinatie is gevonden. Voor klinische toepassingen is dat veel te lang. Daar is intussen een oplossing voor. Wiskundigen die onder Ho’s leiding in Los Angeles en China werken, hebben vastgesteld dat het ook sneller kan. “Ik ben niet de expert in de wiskundige achtergrond”, zegt Griffioen, “maar ze slaan een paar stappen in het algoritme over door in plaats van 40 combinaties er bijna 200 te testen. Met regressieanalyses hebben ze dan maar drie cycli nodig om de optimale therapie te vinden. Dat lukt dus nu in twee weken.” De hele procedure is vastgelegd in een protocol dat inmiddels is gepubliceerd.1
Naar de praktijk
De volgende stap is het testen van de berekende beste combinaties bij muizen. Dan gaan nieuwe factoren een rol spelen, zoals de farmacokinetiek en -dynamiek van de gebruikte middelen. “Zo moesten we aannemen dat de middelen allemaal met dezelfde dosis in de tumor terechtkomen.” De eerste tests laten vooral zien dat combinaties waarin de afzonderlijke middelen in veel lagere doses werden toegediend dan bij gebruik als monotherapie, goed werkten. “We hoeven dus niet zo bang te zijn voor bijwerkingen. Dat is een groot voordeel, naast het feit dat we de kankercellen op meerdere pathways aanvallen en resistentie langer beheersbaar blijft.”
Griffioens groep is met een KWF-subsidie bezig om combinaties te testen in vijf cellijnen van niercelkanker. “Voor twee van de vijf cellijnen gaan we de optimale combinatie bij muizen testen. Opvallend is dat we voor die twee cellijnen totaal verschillende combinaties vinden. Het zijn dan ook genetisch sterk verschillende cellijnen, hoewel het in alle gevallen om niercelkanker gaat. Het zou mooi zijn als we een combinatie vinden die alle cellijnen effectief aanpakt. Die zullen we dan als eerste gaan testen bij patiënten.”
De wegen van Griffioen en Nowak-Sliwinska hebben zich intussen in zoverre gescheiden dat de laatste binnenkort in Genève soortgelijk onderzoek gaat doen aan bij patiënten uitgenomen colorectale carcinomen. Ze heeft daarvoor onlangs de prestigieuze Starting Grant van de European Research Council gekregen. Nowak-Sliwinska: “Bij deze vorm van kanker worden al combinatietherapieën toegepast, maar dan vooral combinaties van chemotherapeutica. Met deze benadering kunnen we die combinaties niet alleen optimaliseren, maar er ook middelen aan toevoegen. Zo zullen we ook middelen testen waarvan niet op voorhand vaststaat dat ze iets doen bij een bepaalde vorm van kanker, maar die in combinatie met andere toegevoegde waarde kunnen hebben.”
Naast het werk aan niercelkanker wil Griffioen deze nieuwe benadering ook toepassen op hersentumoren zoals het glioblastoom. Daar is nog steeds geen bevredigende behandeling voor. “We weten dat temozolomide wat doet samen met bevacizumab, maar dat is een nog verre van ideale therapie. Het zou mooi zijn als we ook andere middelen in combinatie zouden kunnen testen. Sorafinib bijvoorbeeld, of andere geneesmiddelen die nog nooit bij glioblastomen getest zijn.”
Referentie
1. Nowak-Sliwinska P, et al. Nature Protocols 2016;11:302-15.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
