Met een doelgerichte combinatie van diverse moleculaire en microscopische technieken en proefdiermodellen trachten onderzoekers nieuwe ingangen te vinden voor de behandeling van kinderen met kanker. Het hiervoor opgerichte internationale COMPASS-consortium omvat instellingen uit verschillende Europese landen, waaronder Nederland. Vanuit ons land leveren het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht, en het Amsterdam UMC, locatie AMC, een bijdrage. De Utrechtse onderzoekers dr. Emmy Dolman en dr. Jan Molenaar lichten hun werkwijze toe.
“Als bij de behandeling van kinderkanker de standaardbehandelingen falen, kunnen moleculaire procedures de weg wijzen naar nieuwe doelgerichte therapieën. Daarbij worden cellen van een tumor in vitro blootgesteld aan reeksen mogelijke medicijnen in de hoop dat er één - of nog liever een paar - tussen zitten die de tumorgroei wel kunnen remmen. Door zo’n respons te koppelen aan de moleculaire kenmerken van de desbetreffende tumor, moet het mogelijk zijn nieuwe behandelingen te vinden voor voorheen ongeneeslijke vormen van kinderkanker.”
Zo vatte prof. dr. Olaf Witt, kinderarts-oncoloog in het Deutsches Krebs Forschung Zentrum in Heidelberg (Duitsland) en een van de initiatiefnemers van COMPASS de missie van het consortium samen. COMPASS staat voor Clinical implementation Of Multidimensional PhenotypicAl drug SenSitivities in paediatric precision oncology en omvat groepen in Duitsland, Finland, Frankrijk, Hongarije en Nederland.
Samenwerking
Emmy Dolman en Jan Molenaar zijn binnen het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht het meest bij COMPASS betrokken. Molenaar leidt er een groep die zich richt op translationeel onderzoek aan solide vormen van kinderkanker, vooral - maar niet uitsluitend - neuroblastomen. Dolman werkt als postdoc binnen die groep. Zij is oorspronkelijk farmaceut en houdt zich vooral bezig met het opsporen en valideren van nieuwe middelen tegen kinderkanker. “Uiteindelijk kijken we bij alle vormen van kinderkanker waar nog geen standaardprotocol voor bestaat of we een oplossing kunnen vinden”, zegt Molenaar.
De groepen waarmee samengewerkt wordt waren geen vreemden voor elkaar. Ze werkten al samen in het Europese consortium Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC). Daarbinnen bundelt COMPASS de krachten om te komen tot een gestandaardiseerde en gevalideerde methode om de moleculaire karakteristieken van tumoren van kinderen te koppelen aan de respons op verschillende medicijnen. Dat moet de weg effenen voor klinische trials zodat patiëntjes zo snel mogelijk kunnen profiteren van de nieuwe behandelingen.
Volgens Molenaar is het feit dat je veelal met dezelfde partners dit soort projecten opzet typisch voor de kinderoncologie. Kinderkanker is nu eenmaal een zeldzame aandoening, dus internationale samenwerking is geboden, al was het maar om voldoende studiemateriaal en patiënten te kunnen onderzoeken.
“De deelnemers van COMPASS hebben allemaal hun specifieke expertise”, legt Dolman uit. “Zo zijn er groepen die zich toeleggen op geneesmiddelscreening in gepersonaliseerde modelsystemen, zoals het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, en groepen die zich vooral richten op de vertaling van de resultaten naar de klinische toepasbaarheid, zoals het Amsterdam UMC. Bovendien werken verschillende groepen met andere methoden voor het beantwoorden van dezelfde vraag. Zo passen de Duitsers geavanceerde microscopie toe om te bepalen welke medicijnen het beste werken. Het gaat binnen het consortium daarom ook om het vergelijken van de verschillende methoden”, zegt Dolman. “Uiteindelijk wil je wereldwijd tot hetzelfde behandeladvies komen voor dezelfde patiënt.”
Organoïden
Binnen het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie wordt veel onderzoek gedaan aan de hand van organoïden. Dat is geen wonder voor wie bedenkt dat deze ‘orgaantjes’ voor het eerst zijn ontwikkeld door prof. dr. Hans Clevers, de wetenschappelijk directeur van het centrum.
“Hier in huis hebben we diverse groepen die organoïden maken voor verschillende vormen van kinderkanker. Deze komen allemaal van hier opgenomen patiënten. Op die organoïden testen we onze compounds”, zegt Molenaar. “In bijna de helft van de gevallen vinden we een bekende afwijking waar we een mogelijke therapie voor hebben. Maar in de helft van de gevallen vind je die dus niet. Dan heb je clinici heel weinig te bieden. De vraag is dan: kunnen wij onze in-vitrotestsystemen gebruiken om te onderzoeken welke stof uit onze library van compounds bij een patiënt zou helpen? En bij de 50% waarbij je wel effect ziet, kun je nagaan of er niet nog een andere stof is, of een combinatie van stoffen die nog meer effect heeft.”
“Er zijn een heleboel dingen die we nog niet weten”, vult Dolman aan. “Dat is niet zo vreemd, omdat het om tumoren gaat met veel genomische afwijkingen. Je hebt dus vooraf geen idee waar zo’n complex van afwijkingen toe leidt en welke middelen effectief ingezet zouden kunnen worden. Daarom laten we er alle compounds op los die we in huis hebben. De meeste zijn bestaande middelen, sommige zijn zelfs nog in ontwikkeling. In totaal testen we er dan ongeveer 170. Dan ontdek je er hopelijk één of meer die een effect hebben op deze tumorcellen. Zijn het er meer, dan gaan we ook nog combinaties van middelen testen.”
Als voorbeeld noemt Molenaar de testresultaten van enkele patiënten met een neuroblastoom waarin een ALK-mutatie was gevonden. “Dan verwacht je dat ALK-remmers effectief zijn. Dat klopte ook wel, maar we vonden ook responsen die te linken zijn aan andere genomische afwijkingen. Aanvankelijk let je daar niet op, maar achteraf blijken die toch toegevoegde waarde te hebben.”
Advies
“Dit werk is direct toepasbaar bij individuele patiënten, want je gebruikt ‘hun’ organoïden”, zegt Molenaar. “Aan de andere kant levert het een berg data op die je wellicht ook in andere situaties kunt gebruiken. Het kost veel tijd, maar levert ook veel op. Iedere patiënt is uniek, maar met onze data hebben we ze toch wat te bieden. Je kunt dan de behandelend arts adviseren over wat mogelijk wel en wat zeker niet gaat werken.”
Een probleem van deze benadering, waarbij behandelingen worden gegeven die niet in een trial getest zijn, is dat onduidelijk is hoe het zit met bijwerkingen. Dolman: “Het gaat ons erom dat je de genomische informatie en die uit de screens bundelt tot een pakket dat je in staat stelt een gefundeerd advies te geven. En dat je uiteraard evalueert als je weet wat de uitkomst bij een bepaalde patiënt is.”
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
