Behandeling van recidiverend ovariumcarcinoom met een combinatie van de PARP-remmer olaparib en de VEGF-TKI cediranib verdubbelt de progressievrije overleving vergeleken met olaparib alleen. Opmerkelijk genoeg was dit voordeel onafhankelijk van mutaties in BRCA1/2, zo bleek uit de presentatie van dr. Joyce Liu (Boston, Verenigde Staten) tijdens het jaarlijkse congres van de ASCO.
Olaparib is een remmer van de poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), een enzym betrokken bij DNA-herstel. Tumoren die regelmatig mutaties in de repaireiwitten BRCA1 of -2 hebben, zoals ovariumcarcinomen, zijn afhankelijker van de herstelfunctie van PARP en daardoor kwetsbaarder voor olaparib.
Een fase 1-dosisescalatiestudie liet zien dat behandeling met olaparib resulteert in klinische responsen bij patiënten met BRCA1/2-gemuteerde solide tumoren, waaronder ovarium- en mammacarcinomen, maar niet bij patiënten met BRCA1- en –2-wild-type tumoren.1 Daarnaast bleek de anti-tumoractiviteit bij een dosis van twee keer 200 mg/dag geassocieerd te zijn met milde toxiciteit. Cediranib onderdrukt als remmer van VEGF de angiogenese in tumoren, inclusief ovariumcarcinomen. Resultaten uit preklinisch onderzoek suggereren dat olaparib en cediranib een synergistisch anti-tumoreffect hebben.
De huidige fase 2-studie van Liu en collegae vergeleek de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van beide orale geneesmiddelen met olaparib alleen bij patiënten met recidiverende platinagevoelig ovarium- of tubacarcinoom of een primair peritoneaal carcinoom.2 Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving (PFS).
Verbeterde PFS
In totaal werden 90 vrouwen uit negen verschillende centra 1:1 gerandomiseerd voor behandeling met de combinatie van olaparib (200 mg BID) en cediranib (30 mg), dan wel voor olaparib (400 mg BID) alleen. De randomisatie werd gestratificeerd voor BRCA-status.
“We vonden dat de combinatie van olaparib en cediranib de PFS significant verbeterde vergeleken met olaparib alleen”, aldus Liu. De mediane PFS was 17,7 maanden na de combinatiebehandeling versus negen maanden voor olaparib alleen (HR 0,42; 95% BI 0,23-0,76; p=0,005).
Buitengewoon opvallend was dat in deze studie niet alleen de patiënten met een mutatie in BRCA1/2, maar ook de patiënten met wild-type BRCA1/2 baat bij de combinatietherapie hadden. Zo was de mediane PFS bij dragers van een BRCA1/2-mutatie 19,4 maanden na behandeling met olaparib plus cediranib versus 16,5 maanden voor olaparib alleen (HR 0,55; 95% BI 0,24-1,27). Dit verschil in mediane PFS was met een p-waarde van 0,16 echter niet statistisch significant. Het verschil tussen de mediane PFS van BRCA1/2-wild-type patiënten in de twee armen was dit echter wel: 16,5 maanden voor de combinatiearm versus 5,7 maanden voor de olaparibarm (HR 0,32; 95% BI 0,14-0,74; p=0,008).
“Dit resultaat was een beetje onverwacht “, aldus Liu, die benadrukte dat deze bevinding nog in toekomstige studies bevestigd moet worden. Liu merkte verder op dat het toxiciteitsprofiel van de cediranib-olaparibcombinatie aanvaardbaar was. De meest voorkomende toxiciteit – hypertensie, diarree en vermoeidheid – waren over het algemeen goed beheersbaar met symptoombestrijding en dosisreductie. Liu en collegae bereiden momenteel een fase 3-studie voor.
Referenties
1. Fong PC, et al. N Engl J Med 2009;361:123-34.
2. Liu J, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr LBA5500.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Commentaar dr. I.A. Boere, medisch oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Deze gerandomiseerde fase 2-studie was een van de opmerkelijkste studies bij het ovariumcarcinoom die gepresenteerd werden op ASCO 2014, met name omdat dit een onverwacht resultaat gaf voor de wild-type BRCA groep.1
De PARP-remmer olaparib lijkt in een aantal studies effectief bij vrouwen met een gemuteerd BRCA1/2-ovariumcarcinoom, als monotherapie, als onderhoudstherapie en in combinatie met chemotherapie gevolgd door onderhoudstherapie.2,3,4, De effectiviteit van olaparib bij niet-BRCA-patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom is minder groot, zoals bleek uit een studie van Gelmon en collegae.5 De hypothese van de studie was dat deze groep regelmatig een zogenoemd BRCA-ness profiel vertoont, met een functioneel defect in het homologe DNA-reparatiemechanisme, waardoor ook deze groep zou kunnen profiteren van behandeling met een PARP-remmer.
In de studie van Liu werden in de groep met olaparib plus cediranib goede resultaten bereikt met een PFS van 17,7 maanden en een responspercentage van 80% zonder gebruik van chemotherapie. Het meest uitgesproken was echter het verschil in de wild-type BRCA-groep, met een mediane PFS van 5,7 maanden in de olaparibgroep, versus 16,5 maanden in de combinatiearm. Dit zou kunnen wijzen op een synergistisch effect of op een effect van cediranib. Preklinisch werden aanwijzingen gezien voor synergie, mogelijk berustend op verminderde homologe DNA-reparatiemechanismen in een hypoxisch mileu. Hypoxie kan leiden tot downregulatie van de homologe repaireiwitten BRCA 1 en RAD51, hetgeen de gevoeligheid voor PARP-remmers vergroot in een hypoxisch mileu.6,7
Ten aanzien van de bijwerkingen van de combinatie olaparib en cediranib, zijn deze volgens de auteurs goed op te vangen met ondersteunende medicatie, zoals loperamide en antihypertensiva. Maar niettemin moest bij 79% van de patiënten op den duur de dosis gereduceerd worden. Voor een onderhoudsbehandeling met cediranib en olaparib lijkt de maximal tolerated dose (MTD) bepaald op basis van fase 1-studies een te hoge dosis om langdurig te continueren, en de optimale dosis zal daarom nog verder onderzocht moeten worden.7
Referenties
1. Liu J, et al. J Clin Oncol 2014;32(suppl): abstr LBA5500.
2. Kaye SB, et al. J Clin Oncol 2012;30:372-9.
3. Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014;15:852-61.
4. Oza AM, et al. ESMO 2013; abstr 3002.
5. Gelmon KA, et al. Lancet Oncol 2011;12:852-61.
6. Lu Y, et al. Mol Cell Biol 2011;31:3339-50.
7. Liu JF, et al. Eur J Cancer 2013;49:2972-8.
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
