Voor de behandeling van een glioblastoom zijn er niet veel mogelijkheden voorhanden, waarbij een tweedelijnsbehandeling slechts een gering effect laat zien. Ondanks het ontbreken van gecontroleerde studies wordt bevacizumab veel toegepast bij de behandeling van een recidief glioblastoom. Het is echter nog onduidelijk of de gemelde hoge responspercentages na behandeling met bevacizumab resulteren in een verbeterde totale overleving. Onlangs publiceerden onderzoekers de resultaten van de eerste gerandomiseerde gecontroleerde Nederlandse fase 2-studie naar bevacizumab bij glioblastoom in The Lancet Oncology.
Het glioblastoom is de agressiefste primaire hersentumor bij volwassenen. Jaarlijks worden 600-700 Nederlanders met deze tumor gediagnosticeerd en met een mediane overleving van twaalf tot vijftien maanden zijn de overlevingsvooruitzichten over de afgelopen tien jaar niet verbeterd. De standaardbehandeling bestaat uit radiotherapie in combinatie met temozolomide.
Geen controlearm
Voor het recidief is er eigenlijk geen standaardbehandeling. Hoewel lomustine hiervoor vaak wordt geprobeerd, levert het helaas beperkte resultaten op. In Amerika is bevacizumab wel geregistreerd voor gebruik bij recidief glioblastomen. Dat gebeurde nadat in een ongecontroleerde studie hoge responspercentages werden gezien en een veel hoger percentage patiënten met zes maanden progressievrije overleving (6 mo PFS).1
Waar met standaard chemotherapeutica responspercentages worden gezien van 5-8% en 6 mo PFS, waren deze percentages in de zogenoemde BRAIN fase 2-studie, die bevacizumab en de combinatie bevacizumab met irinotecan onderzocht, veel hoger. In deze studie varieerde het responspercentage van 28 tot 38%, terwijl de 6 mo PFS tussen de 40 en 50% lag voor de beide studiearmen. Opmerkelijk genoeg was de mediane overleving met negen maanden niet wezenlijk verbeterd ten opzichte van andere niet-bevaciuzmabstudies, ondanks het veel hogere responsepercentage en PFS.
Al gauw is gewezen op het probleem dat bevacizumab de abnormale permeabiliteit van tumorbloedvaten vermindert. Vooral bij glioblastomen kan dan door een verminderde contrastlekkage door de tumorbloedvatwand een afname van aankleuring op de MRI optreden, die onafhankelijk kan zijn van een werkelijke tumorreductie. Dit soort verandering in aankleuring wordt bij studies naar hersentumoren gebruikt als maat voor respons en vaststelling van progressie. Daarom is verondersteld dat door het optreden van zogenoemde pseudo-responsen het responspercentage en 6 mo PFS geen betrouwbaar criterium zijn voor studies naar bevacizumab bij recidief glioblastomen.
De BRAIN-studie had geen controlearm zonder bevacizumab, en nadien zijn er veel studies gedaan naar bevacizumab bij recidief glioblastomen waarbij de controlearm eveneens ontbrak.
Nederlandse studie
Recentelijk is de driearmige Nederlandse multicenter BELOB fase 2-studie gepubliceerd; de eerste studie naar bevacizumab bij recidief glioblastomen met een controlearm zonder bevacizumab.2 Deze studie, uitgevoerd in veertien Nederlandse centra (PI’s dr. W. Taal en prof. dr. M.J. van den Bent, beiden Eramus MC Kanker Instituut, Rotterdam), randomiseerde 153 patiënten tussen behandeling met lomustine, met bevacizumab, en met de combinatie bevacizumab en lomustine. Om discussies over het eindpunt kort te sluiten had deze studie totale overleving (OS) op negen maanden als het primaire eindpunt, met responspercentage en 6 mo PFS als secundaire eindpunten.
De behandeling werd overwegend goed verdragen, wel is de lomustinedosering in de combinatiearm na acht patiënten aangepast in verband met graad 3 en 4 hematologische toxiciteit in deze studiearm (met name asymptomatische trombocytopenie). De overleving na negen maanden in de combinatiearm was meer dan de vooraf veronderstelde 55%, hetgeen niet het geval bleek voor beide single-agentarmen. Opvallend was dat er inderdaad in vergelijking met single-agentbehandeling met lomustine er een hoog responspercentage werd vastgesteld na behandeling met bevacizumab, maar dat dat zich niet vertaalde in een OS-signaal in de groep die alleen bevacizumab kreeg (zie Tabel 1).
Toekomstig onderzoek
Deze resultaten onderstrepen opnieuw het risico van ongecontroleerde studies in de oncologie en de moeizame interpretatie, zeker indien de uitkomstmaat ook afhankelijk is van klinische prognostische factoren. Doordat in Nederland bevacizumab niet gebruikt wordt bij recidief glioblastomen was er geen cross-overeffect in deze studie. Daarmee draagt deze Nederlandse studie in belangrijke mate bij aan de discussie over de meerwaarde van bevacizumab bij recidief glioblastomen.
Op grond van deze resultaten is een lopende EORTC fase 2-studie waarin verschillende combinaties en volgordes van bevacizumab en lomustine werd onderzocht, gecontinueerd. Momenteel loopt er een fase 3-studie naar de combinatie bevacizumab met lomustine met als controlearm opnieuw lomustine. De resultaten van deze studie worden in het najaar van 2015 verwacht. Deze studie moet laten zien of de combinatie bevacizumab met lomustine inderdaad een beter behandelingsalternatief is met betere overleving.
Referenties
1. Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009;27:4733-40.
2. Taal W, et al. Lancet Oncol 2014;15:943-53.
Prof. dr. M.J. van den Bent, neuro-oncoloog
Erasmus MC Kanker Instituut
Rotterdam
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
QR-code
Tabel 1. Resultaten van de BELOB-studie. Primaire uitkomstmaat negen maanden overleving (9 mo OS) en secundaire eindpunten objectief responspercentage (ORR), mediane en zes maanden PFS, en mediane totale overleving (OS) in de drie behandelarmen. *=(aantal evalueerbare patiënten voor ORR), **=(95% betrouwbaarheidsinterval).
|
Aantal patiënten* |
9 mo OS** |
ORR |
mediane PFS (mnd) |
6 mo PFS |
mediane OS (mnd) |
Lomustine |
46 (41) |
43% (29-57) |
5% |
1 |
13% (5-24) |
8 |
Bevacizumab |
50 (48) |
38% (25-51) |
38% |
3 |
16% (7-27) |
8 |
Combinatie |
52 (49) |
63% (49-75) |
39% |
4 |
42% (29-55) |
12 |