Voor patiënten met uitgezaaid melanoom biedt immuuntherapie een kans op langdurige respons. Een hogere kans op respons geeft doelgerichte behandeling bij patiënten met de relatief veel voorkomende BRAF-V600-mutatie, maar dat effect is helaas vaak maar van korte duur. De vanuit het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam geïnitieerde IMPemBra-studie onderzoekt op welke manier kortdurende BRAF-/MEK-remming (dabrafenib/trametinib) kan worden gecombineerd met immunotherapie (pembrolizumab) met als doel bij meer patiënten een langdurige respons te induceren. Arts-onderzoeker drs. Lisette Rozeman is de drijvende kracht achter deze studie.
De vijfjaarsoverleving van patiënten met gemetastaseerd melanoom was tot enkele jaren geleden minder dan 10%. Als (palliatieve) systemische behandeling werd het chemotherapeuticum dacarbazine voorgeschreven, met helaas maar weinig effect op de overleving. De laatste jaren worden echter spectaculaire effecten gezien van doelgerichte en immuuntherapie.
Bijna de helft van de cutane melanomen bevat een BRAF-V600-mutatie die continue activering veroorzaakt van de MAPK-signaaltransductieroute. Inmiddels is in grote fase 3-studies aangetoond dat de selectieve BRAF-remmers vemurafenib en dabrafenib bij patiënten met BRAF-V600-mutaties de progressievrije (PFS) en algemene overleving (OS) verbeteren in vergelijking met dacarbazine. Helaas treedt na een half jaar bij de helft van de patiënten alweer progressie op – echt langdurige responsen worden zelden gezien. Het combineren van een BRAF-remmer met andere remmers van de MAPK-signaaltransductie, de MEK-remmers trametinib of cobimetinib, geeft een hogere kans op respons, verdere verbetering van de mediane PFS en OS, zonder noemenswaardige toename van bijwerkingen. Maar ook hier ziet men na drie jaar bij 80% van de melanoompatiënten progressie. Recente analyses van fase 2- en 3-studies laten wel zien dat een klein deel van de patiënten op de lange termijn baat van deze therapie kan hebben met een PFS tot vijf jaren.
Daarentegen geeft immunotherapie met T-cel-checkpointremmers bij uitgezaaid melanoom zicht op langdurige respons. Het tegen het CTLA-4 gerichte antilichaam ipilimumab was de eerste checkpointremmer die bij melanoom een verbetering van de OS liet zien. Inmiddels is gebleken dat de tegen PD-1 gerichte antilichamen pembrolizumab en nivolumab nog effectiever en minder toxisch zijn. Helaas is de kans op respons beduidend kleiner (30-45%) dan met gecombineerde BRAF-/MEK-remming (65-70%), hoewel de duur van de respons evident langer is. De combinatie van ipilimumab en nivolumab verhoogt de kans op respons, al gaat dit gepaard met een toename van toxiciteit.
Tumorinfiltrerende T-cellen
De Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie (WIN-O) adviseert om bij fitte melanoompatiënten als eerstelijnsbehandeling checkpointremming te geven, zelfs als een BRAF-V600-mutatie is aangetoond, gezien de kans op langdurige respons. Het advies is om te starten met anti-PD-1-monotherapie of de combinatie van ipilimumab en nivolumab.
De responskans op immunotherapie hangt af van voldoende activering van het immuunsysteem. “Door ons en anderen zijn melanoombiopten na twee weken behandeling met een BRAF-remmer, al dan niet in combinatie met een MEK-remmer, onderzocht op T-celinfiltraat”, vertelt Lisette Rozeman. “Opmerkelijk genoeg stimuleerde BRAF- plus MEK-remming een toename van CD8-positieve T-cellen. Bovendien komen meer melanoomspecifieke antigenen op de tumorcellen tot expressie, en wordt een hogere expressie van PD-L1 op de tumorcellen gezien als uiting van interferonproducerende T-cellen in de tumor. In biopten die genomen zijn op het moment van progressie was de toename van T-cellen vrijwel geheel verdwenen. Zelfs naarmate patiënten langer werden behandeld, zagen we het T-celinfiltraat in biopten van enkele patiënten afnemen. Dit riep de vraag op of het een goed idee zou kunnen zijn om immunotherapie te combineren met kortdurende doelgerichte therapie.” Melanoomexperimenten in muizen die onlangs door drs. Marcel Deken en collegae uit de onderzoeksgroep van internist-oncoloog prof. dr. Christian Blank in het tijdschrift OncoImmunology gepubliceerd zijn, lieten inderdaad een sterke synergie zien tussen anti-PD-1-remming en kortdurende toediening van BRAF- plus MEK-remmers.1 “Deze data hebben ertoe geleid dat wij de IMPemBra-studie opgezet hebben in het Antoni van Leeuwenhoek.”
IMPremBra-studie
Rozeman werkt aan een promotieonderzoek bij Blank op de afdeling Medische Oncologie van het Antoni van Leeuwenhoek en is de drijvende kracht achter de IMPemBra-studie die een jaar geleden van start ging. Het gaat om een fase 2-studie bij 32 patiënten met een stadium IV-melanoom met een BRAF-V600(E of K)-mutatie die niet eerder zijn behandeld met checkpointremmers, geen hersenmetastasen hebben, maar wel metastasen die goed bereikbaar zijn voor het nemen van biopten (huid of lymfklier). Alle patiënten starten met twee kuren pembrolizumab 200 mg om de drie weken en worden na zes weken gerandomiseerd naar vier verschillende behandelgroepen: cohort 1 krijgt gedurende twee jaar pembrolizumabmonotherapie en de overige behandelgroepen krijgen naast pembrolizumab ook intermitterend dabrafenib (150 mg 2dd) en trametinib (2 mg 1dd) gedurende tweemaal een week (cohort 2), tweemaal twee weken (cohort 3) of continu gedurende zes weken (cohort 4) (zie Figuur 1). Alle patiënten continueren vervolgens het pembrolizumabschema gedurende twee jaar. Rozeman: “We nemen biopten voorafgaand aan de pembrolizumabbehandeling en zes weken later, dus bij aanvang van de doelgerichte behandeling, om te kijken wat het effect is van pembrolizumab op de tumor. Vervolgens nemen we drie weken later opnieuw biopten om te zien of 1, 2 of 3 weken dabrafenib/trametinib leidt tot meer infiltratie van T-cellen. In de eerste analyses zien wij inderdaad dat ook de korte toediening van dabrafenib plus trametinib de T-celinfiltratie in de tumor duidelijk kan verhogen.
Verder nemen we bloedmonsters om te kijken of de doelgerichte therapie ook een toename laat zien van geactiveerde T-cellen in het perifere bloed.”
Kortdurende doelgerichte therapie
Het grote voordeel van deze studie is dat de doelgerichte therapie maar heel kort wordt toegepast, puur bedoeld om het immuunsysteem op te peppen. Er lijken ook minder bijwerkingen te zijn in vergelijking met de continue combinatie van BRAF+MEK+PD-1-remming.
“Bij een meerderheid van de patiënten die progressie vertonen op beeldvorming na de eerste zes weken pembrolizumab lijkt het kortdurend toevoegen van dabrafenib plus trametinib toch nog een antitumorimmuunrespons te induceren. Deze patiënten hebben ook na het staken van de doelgerichte therapie, onder pembrolizumabmonotherapie, een aanhoudende tumorrespons,” weet Rozeman. “Het aantal geïncludeerde patiënten is nog klein, maar deze eerste resultaten zijn veelbelovend en tonen dat dit preklinisch ontwikkelde concept lijkt te werken. Pas nadat alle 32 patiënten geïncludeerd zijn, kunnen we echt beoordelen hoe veilig en effectief deze schema’s uiteindelijk zijn.”
De teller staat nu op elf patiënten en naar verwachting zal de inclusieperiode nog zo’n vijftien maanden duren. “Toen de studie werd opgezet adviseerde WIN-O nivolumab of pembrolizumab als eerste keus bij hoog-risicomelanoom, maar sinds medio 2016 wordt ook de combinatie nivolumab plus ipilimumab aanbevolen als mogelijke eerstelijnsbehandeling. Met name voor patiënten met een hoge LDH-spiegel geeft combinatiebehandeling een hogere kans op respons.
Dat betekent in feite dat onze studie zich nu richt op patiënten aan wie de behandelend oncoloog anti-PD-1-monotherapie zou adviseren, en die er in deze studie dus mogelijk kortdurend doelgerichte therapie bij kunnen krijgen.”
Referentie
1. Deken MA, et al. Oncoimmunology 2016;5:e1238557.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
