Niet-kleincellige longcarcinomen met EGFR-exon 20-inserties leiden tot een relatief slechte prognose, en doelgerichte therapie van deze tumoren geeft aanzienlijke toxiciteit. Nu blijkt uit de resultaten van een fase 1/2a-studie dat de nieuwe EGFR-remmer CLN-081 bij een dosering van 100 mg tweemaal daags geassocieerd is met een hanteerbaar toxiciteitsprofiel, een objectief responspercentage van 41% en een mediane progressievrije overleving van twaalf maanden. Deze resultaten werden tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door dr. Helena Yu (New York, Verenigde Staten).
Van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) heeft ongeveer 2% een insertie in EGFR-exon 20 (ex20ins), geassocieerd met een slechtere prognose dan bij patiënten met andere EGFR-mutaties of wild-type EGFR.1 Hoewel recentelijk doelgerichte middelen werden geregistreerd voor de behandeling van NSCLC met EGFR-ex20ins geven deze middelen aanzienlijke toxiciteit, mede door de parallelle activiteit tegen wild-type EGFR.2
CLN-081 is een nieuwe, orale en irreversibele remmer van gemuteerd EGFR, waaronder EGFR met exon 20-inserties.3 In een fase 1/2a-dosisexpansie- en -escalatiestudie onderzocht men de hanteerbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van CLN-081 (30-150 mg tweemaal daags) bij patiënten met recidief of gemetastaseerd NSCLC en EGFR-ex20ins. Na de eerste zes weken en elke negen weken daarna werd de tumorrespons bepaald aan de hand van RECIST 1.1.
Veilig en werkzaam
In totaal werden 73 patiënten met een mediane leeftijd van 64 jaar geïncludeerd.4 Hiervan was 66% eerder behandeld met minimaal twee behandellijnen en had 38% een geschiedenis van hersenmetastasen. Uit de veiligheidsanalyse bleek dat de behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) voornamelijk van graad 1 of 2 waren. In de totale populatie waren de meest voorkomende TRAE’s van graad 3 of 4: anemie (10%), verhoogde ASAT-concentraties (4%) en diarree (3%). De behandeldosis werd verlaagd bij 14% van de patiënten en de behandeling werd gestopt bij 8% van de patiënten, met name bij patiënten die werden behandeld met 150 mg CLN-081. Het farmacokinetisch profiel van de verschillende doses kwam overeen met de klinische observaties.
In de totale populatie werd een partiële respons (PR) bevestigd bij 38% van de patiënten en was de mediane responsduur (DoR) tien maanden. De PR was 35%, 41% en 36% bij patiënten die werden behandeld met respectievelijk ≤65 (n=23), 100 (n=39) en 150 mg CLN-081 (n=11). In deze groepen was de mediane DoR respectievelijk >19, >21 en 7 maanden. In de totale populatie was de mediane tijd tot respons anderhalve maand en de mediane tijd van studiedeelname elf maanden. De mediane progressievrije overleving was tien maanden in de totale populatie en acht, twaalf en acht maanden bij patiënten die werden behandeld met respectievelijk ≤65, 100 en 150 mg CLN-081. Van de drie patiënten met hersenmetastasen had één patiënt een partiële intracraniële respons, één patiënt stabiele intracraniële ziekte en één patiënt progressieve hersenmetastasen.
In de tweede helft van 2022 zullen patiënten worden geïncludeerd in fase 2b van de studie.
Referenties
1. Burnett H, et al. PLoS One 2021;16:e0247620.
2. Russell MC, et al. Ann Pharmacother 2022 Jun 2:10600280221098398. doi: 10.1177/10600280221098398. Epub ahead of print.
3. Udagawa H, et al. Mol Cancer Res 2019;17:2233-43.
4. Yu HA, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9007.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
