Patiënten die in het verleden zijn behandeld met cisplatine voor testiscarcinoom hebben een verhoogd risico op het ontstaan van nieuwe primaire tumoren. Dit effect is afhankelijk van de gegeven dosis cisplatine. Een grootschalig Nederlands onderzoek bevestigt hiermee eerdere vermoedens. Onderzoeksleider dr. Michael Schaapveld (Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam) geeft toelichting.
Hoewel testiscarcinoom een zeldzame ziekte is, komt het relatief vaak op jonge leeftijd voor. “Het grootste deel van deze patiënten zal door de behandeling heen komen, en heeft een vrijwel normale levensverwachting - als die tenminste niet wordt aangetast door late effecten. Het ontstaan van tweede tumoren is een van de late effecten waar we bezorgd om zijn”, vertelt epidemioloog Michael Schaapveld. Het is daarom van belang om de late effecten goed in beeld te hebben.
“De vraag was of cisplatine het risico op tweede tumoren verhoogt, en zo ja, of dat risico dosisafhankelijk is. En zien we dan ook minder late effecten bij patiënten die recenter zijn behandeld, met een lagere dosis? Een paar studies hebben laten zien dat behandeling met chemotherapie, bijvoorbeeld cisplatine, mogelijk een verhoogd risico geeft op nieuwe primaire maligniteiten, alleen was in die studies de follow-up erg kort en kon men niet kijken naar het type en de dosis chemotherapie. Wij hebben nu gekeken naar het risico op tweede tumoren per orgaansysteem, en naar de evolutie van het risico in de tijd.” De resultaten werden onlangs gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology.1
Schaapveld en collega’s verzamelden de gegevens van ruim 6.000 patiënten die tussen 1976 en 2007 behandeld werden voor testiscarcinoom, daarbij gebruikmakend van ziekenhuisspecifieke registraties, de landelijke pathologiedatabank PALGA en de Nederlandse Kankerregistratie. “Dit aantal was te groot om voor al deze patiënten hun behandeling in detail na te gaan. Daarom hebben we een steekproef genomen uit dit cohort, en van die patiënten nauwgezet in kaart gebracht hoe ze zijn behandeld. Via de behandelend specialisten en huisartsen zijn we nagegaan wat de langetermijneffecten waren. En door koppeling met de Nederlandse Kankerregistratie en PALGA hebben we achterhaald of patiënten nieuwe vormen van kanker hebben ontwikkeld na hun behandeling. Van de patiënten met een tweede tumor hebben we de behandeling vergeleken met die van alle patiënten uit de steekproef, volgens een case-cohortdesign. Daarmee hebben we de absolute en relatieve risico’s in kaart gebracht.”
Verhoogd risico met cisplatine
Verrassend genoeg zagen de onderzoekers geen duidelijke afname van de risico’s op tweede tumoren bij recenter behandelde patiënten, ondanks de-intensivering van de therapie. Patiënten met een seminoom, dat gevoelig is voor radiotherapie, werden in het verleden meestal bestraald. Patiënten met een uitgezaaid non-seminoom krijgen platinumhoudende chemotherapie. De intensiteit daarvan is in het verleden al teruggebracht van zes naar vier kuren, en korter geleden zelfs naar drie kuren. “De risico’s bij de seminomen zijn wel minder hoog dan we in het verleden hebben gezien, in zowel absolute als relatieve zin.” Ten opzichte van de algemene bevolking was het risico op een solide tweede tumor 1,52 keer hoger bij seminomen en 2,21 keer hoger bij non-seminomen, bij een mediane follow-up van 14,1 jaar.
Bij de non-seminoompatiënten zagen de onderzoekers een duidelijk verband tussen chemotherapie en nieuwe vormen van kanker. Platinumhoudende chemotherapie was geassocieerd met een verhoogd risico op tweede tumoren, met een hazard ratio (HR) van 2,40. Schaapveld: “We zagen verhoogde risico’s voor een heel scala aan tweede tumoren. We vonden ook bewijs dat hoe hoger de dosis was, hoe hoger de risico’s waren. De hoogste risico’s zagen we bij patiënten die vier of meer kuren hadden gekregen.” Behandeling met een dosis van 400 mg/m2 of hoger leidde tot een verhoogd risico, bij lagere doses was het risico niet significant verhoogd (HR 1,75).
“We hebben nog geen duidelijk bewijs dat mensen die drie of minder kuren kregen geen risico hebben, maar we zagen wel een dosisafhankelijke relatie, met name voor tumoren in het maag-darmstelsel.”
Gastro-intestinale tumoren
Het type tumoren dat ontstond na behandeling met cisplatine was vrij divers, maar vooral gastro-intestinale tumoren kwamen relatief vaak voor. “Zowel bij non-seminomen als bij seminomen zagen we een verhoogd risico op gastro-intestinale tumoren (colorectale tumoren HR 3,85; overige gastro-intestinale tumoren HR 5,00). Daarnaast zagen we ook verhoogde risico’s voor schildklier-, long- en blaaskanker, en voor melanomen en wekedelensarcomen. Die laatste zijn waarschijnlijk geassocieerd met teelbalkanker zelf, we denken dat we daarbij voor een deel ook te maken hebben met ge-dedifferentieerd teelbalcelweefsel, ontstaan uit een immatuur teratoom. Dit zou ook enkele van de andere tweede tumoren kunnen verklaren, maar het overgrote deel van de recidieven treedt doorgaans op binnen twee jaar, en de incidentie van late recidieven is heel erg laag.”
Cisplatine werkt door het veroorzaken van cross-links in het DNA, en heeft daardoor vooral effect op snel delend tumorweefsel. Maar tijdens de behandeling kunnen zich ook cross-links vormen in het DNA van gezond weefsel. “Als dat niet goed gerepareerd wordt, zou daardoor op den duur een tweede tumor kunnen ontstaan. Mogelijk komt cisplatine in het maag-darmstelsel tot effecten doordat daar ook vrij veel delend weefsel zit.”
Relevant probleem
“We kunnen nu met meer zekerheid zeggen dat cisplatine een verhoogd risico met zich meebrengt op nieuwe tumoren. Daar waren eerder wel aanwijzingen voor, en we tonen nu voor het eerst echt een dosis-effectrelatie aan. Dit is de eerste studie van deze omvang met zulke gedetailleerde behandelgegevens”, aldus Schaapveld. “Cisplatine is een van de meest gebruikte chemotherapeutica bij de behandeling van kanker, dus het is een relevant probleem. De intervallen die we zien tussen behandeling en de ontwikkeling van een nieuwe primaire tumor zijn wel lang, het mediane interval is ongeveer zeventien jaar en we zagen nauwelijks tumoren binnen tien jaar na behandeling. Maar bij een relatief goede prognose na de behandeling spelen deze effecten wel degelijk een rol.”
De behandeling van testiscarcinoom zal er niet door veranderen, verwacht Schaapveld. “Cisplatine is veruit de actiefste component van de therapie bij gemetastaseerd seminoom en non-seminoom. Maar als onze bevindingen bevestigd worden, zouden we bijvoorbeeld kunnen overwegen om deze patiënten eerder screening voor colorectale tumoren aan te bieden.” Door onderzoek naar onder andere de aanwezigheid van specifieke mutatiepatronen hoopt Schaapveld meer bewijs te kunnen verzamelen voor een direct verband tussen blootstelling aan cisplatine en het ontstaan van tweede tumoren.
Referentie
1. Groot HJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2504-13.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
