Cisplatine is een effectief cytostaticum in de strijd tegen solide tumoren. Het gebruik van dit geneesmiddel wordt echter beperkt door dosisafhankelijke niertoxiciteit. Het merendeel van de cisplatinebehandelde patiënten ontwikkelt hypomagnesiëmie, vaak geassocieerd met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid, polyurie en andere elektrolytverstoringen. Het recente promotieonderzoek van dr. Annelies van Angelen aan het Radboudumc, Nijmegen, laat zien dat het distaal convoluut in belangrijke mate wordt beschadigd door cisplatine, wat de hoge prevalentie van magnesiumverlies verklaart bij patiënten behandeld met dit geneesmiddel.
Voor het onderzoek werden twee groepen van elk tien muizen driemaal, eenmaal per vier dagen, geïnjecteerd met cisplatine (5 mg/kg lichaamsgewicht per injectie) of met controlevloeistof.1 De cisplatinebehandelde muizen ontwikkelden een significante polyurie, verlaagde creatinineklaring en een aanmerkelijk verlaagde plasmamagnesiumconcentratie, terwijl plasmacalcium-, -natrium- en -kaliumwaarden niet veranderden. Bepalingen van de 24-uursurine toonden een aanzienlijk verhoogde magnesium-, calcium-, natrium- en kaliumexcretie in de cisplatinebehandelde groep, terwijl de fosfaatexcretie niet was gewijzigd. De mRNA-expressie van drie genen die specifiek zijn voor het distaal convoluut (DCT); het epitheliale magnesiumkanaal TRPM6, de thiazidegevoelige NaCl-cotransporteur (NCC) en parvalbumine, was significant verlaagd in de cisplatinegroep. De expressie van genen die karakteristiek zijn voor andere delen van het nierbuisje, waren onveranderd. De waargenomen afname van de hoeveelheid aan DCT-specifieke mRNA’s werd bevestigd op eiwitniveau middels immunohistochemie en immunoblotting.
DCT essentieel voor magnesiumresorptie
Na filtratie door de glomerulus wordt het grootste deel van het magnesium geresorbeerd in de proximale tubulus en het dikke opstijgende deel van de lis van Henle (TAL), door middel van passief paracellulair transport (zie Figuur 1). De nauwkeurige afstemming vindt plaats in het DCT, waar magnesium actief en transcellulair wordt geresorbeerd door TRPM6. Van Angelen laat in haar proefschrift zien dat het DCT over een enorm adaptief vermogen beschikt.2 Zo leidt behandeling met het lisdiureticum furosemide en restrictie van magnesium in het dieet juist tot verhoogde expressie van TRPM6.2,3 Hierdoor ontstaat meer transportcapaciteit voor magnesium in het DCT. In de furosemidebehandelde muizen treedt door verhoogd magnesiumtransport via TRPM6 waarschijnlijk compensatie op voor verminderde resorptie in TAL en verklaart dit het niet optreden van renaal magnesiumverlies.
Aangezien de functie van het DCT zo essentieel is voor regulatie van de magnesiumbalans is een hoge prevalentie van magnesiumverlies bij patiënten waarbij dit deel van de nierbuis is aangedaan het gevolg, zoals door cisplatinegebruik.
Toekomstperspectieven
De verminderde TRPM6-expressie in cisplatinebehandelde muizen is waarschijnlijk een indirect effect van schade aan het DCT, aangezien ook NCC en parvalbumine zijn aangedaan. Verder onderzoek zal moeten aantonen waarom juist het DCT verhoogde toxiciteit van cisplatine ondervindt. Hypothesen zijn dat specifieke transporteurs cisplatine in de cellen van het DCT brengen en/of dat de relatief grote en vele mitochondriën dit deel van de tubulus extra gevoelig maken voor dit medicijn.
Totdat schade aan het DCT specifiek kan worden voorkomen, is het regelmatig monitoren van de magnesiumbalans bij patiënten die cisplatine krijgen toegediend belangrijk, evenals magnesiumsuppletie in het geval van hypomagnesiëmie.
Referenties
1. Van Angelen AA, et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:879–89.
2. Van Angelen AA, et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:2983-93.
3. Van Angelen AA, et al. Clin Kidney J 2012;5:535-44.
Dr. A.A. van Angelen, medisch bioloog
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
Figuur 1. Een nefron waarin de hoeveelheid magnesiumresorptie is aangegeven in percentage per deel van het nefron. Het transcellulaire magnesiumtransport in het distaal convoluut (DCT) via TRPM6 bepaalt nauwkeurig de uiteindelijke hoeveelheid magnesiumuitscheiding via de urine. PT=proximale tubulus, TAL=dikke opstijgende deel van de lis van Henle.