Chirurg dr. Chris Dickhoff (VUmc, Amsterdam) verdedigde afgelopen december zijn proefschrift over de rol van chirurgie bij de behandeling van lokaal gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom. Die rol is er zeker, stelt hij. Om er meteen aan toe te voegen dat degenen die stellen dat het ontbreekt aan hard klinisch bewijs voor deze stelling wel gelijk hebben.
Al vroeg in zijn proefschrift stelt Chris Dickhoff dat er richtlijnen bestaan voor de behandeling van klinisch stadium IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), waarin zowel radicale chemoradiotherapie als chirurgische behandeling een rol spelen, maar dat onduidelijk is in hoeverre die richtlijnen in de Nederlandse klinische praktijk worden toegepast. “Die onduidelijkheid bestaat niet doordat er geen registratie zou zijn”, zegt hij, “want die is er zeker wel. Maar de richtlijnen zijn zodanig opgesteld dat ze aan interpretatieverschillen onderhevig zijn. Stadium IIIA is heterogeen in termen van aanwezige tumoren en kliermetastasen. Op basis van alleen de constatering dat het gaat om stadium IIIA is niet te bepalen of de ene behandeling beter is dan de andere. De richtlijn geeft daarom meer een richting aan voor behandeling dan dat die er een concrete aanwijzing voor biedt. De manier waarop in Nederland met de richtlijnen wordt omgegaan, verschilt feitelijk dan ook niet veel met de rest van de wereld.”
Heterogene groep
In het verleden is wel gepoogd om studies op te zetten op basis van grote patiëntaantallen, maar de inclusie verliep moeizaam. “Het bleef vaak steken op te geringe patiëntaantallen”, zegt Dickhoff. Zou een multicentertrial een oplossing kunnen zijn? “Zeker”, zegt Dickhoff, “maar de uitvoerbaarheid blijft lastig. Als je IIIA neemt, dan heb je een heterogene groep, en is het maar de vraag of je meer duidelijkheid krijgt dan er nu is. Daarnaast is al eerder gebleken dat er een te gering aantal patiënten kan worden geïncludeerd om de primaire uitkomstmaat – algemene overleving na chemo- en radiotherapie of na inductietherapie en operatie – te halen. Het jeukt nog steeds om zo’n onderzoek op te zetten, maar de ontwikkelingen in radio- en chemotherapie gaan zo snel, en in immunotherapie natuurlijk ook. Tegen de tijd dat je studie loopt, ben je alweer door een volgende ontwikkeling ingehaald. Ik denk dus dat dit een gepasseerd station is, van dergelijke grote studies zullen we het niet meer moeten hebben. Het alternatief is onderzoek op basis van grote databestanden. Hieruit kan worden afgeleid dat chirurgische behandeling op zich goed te doen is. Maar in de praktijk zijn de patiënten die chirurgie ondergaan vaak jonger en fitter en hebben minder uitgebreide ziekte dan degenen die met chemoradiotherapie worden behandeld. De twee groepen zijn dus niet volledig met elkaar te vergelijken en dit laat zien dat het ziektestadium dus geen definitieve aanwijzing is om te kiezen voor de ene of de andere behandeloptie. Je moet echt naar de individuele patiënt kijken. Het biologische gedrag van de tumor is zeker zo belangrijk als het stadium. De ene patiënt heeft een veel agressievere tumor dan de andere, de ene patiënt reageert beter op radiotherapie dan de andere.”
Geen hard criterium
Uit onderzoek onder een cohort van 5.000 patiënten blijkt dat chirurgie slechts bij 15% van deze patiënten onderdeel was van de behandeling, maar dat de vierjaarsoverleving wel duidelijk beter is bij patiënten die worden behandeld met inductietherapie en chirurgie dan bij patiënten die worden behandeld met chemoradiotherapie. “Een mooie uitkomst”, zegt Dickhoff, “maar het is toch te kort door de bocht om op basis hiervan te stellen dat vaker zou moeten worden gekozen voor de combinatie van inductietherapie en chirurgie. De patiënten uit dit cohort die voor chirurgie in aanmerking kwamen, zijn waarschijnlijk sterk geselecteerd. Het zijn patiënten die een operatie aankunnen en van wie wordt aangenomen dat de tumor operatief volledig te verwijderen is. Maar nogmaals: stadium IIIA is zo divers. Is de patiënt fit genoeg? Heeft de operateur voldoende ervaring met de ingreep? Wil de patiënt na radiochemotherapie nog wel geopereerd worden?” Leeftijd is op zich geen criterium om de behandelbeslissing op te baseren. “Wel moet rekening worden gehouden dat bij oudere patiënten sprake kan zijn van comorbiditeit”, zegt Dickhoff. “Aan de andere kant geeft chemoradiotherapie ook bijwerkingen, dus ook hiervoor moet de patiënt in een redelijke conditie verkeren. Anders moet toch een palliatief behandeltraject worden overwogen.”
Zorgvuldige screening
Data-analyse suggereert dat een operatie minder risico’s geeft als die wordt uitgevoerd door een ervaren team. Een pleidooi voor concentratie van deze zorg? “Zeker”, zegt Dickhoff. “De grote centra zullen deze mening zeker delen. Maar vergeet niet dat ook in kleinere centra chirurgen met heel veel ervaring op dit gebied kunnen werken.”
Zorgvuldigheid in patiëntselectie moet voorop staan, blijkt ook uit een opmerking van Dickhoff in zijn proefschrift. Hierin stelt hij dat bij patiënten die chirurgisch worden behandeld – al dan niet in combinatie met adjuvante therapie – het klinische TNM-stadium slechts bij 51% van de patiënten overeenkwam met het pathologische TNM-stadium. Doorgaans was het klinische stadium hoger. Wat betekent dit voor de klinische praktijk? “Dat goede stadiëring altijd de eerste stap moet zijn om tot de juiste behandelbeslissing te komen”, zegt Dickhoff. “PET/CT-onderzoek is hiervoor richtinggevend, maar is zeker niet volledig accuraat. Klieren zijn vaak fout-positief. Dus moet ook altijd een biopt worden genomen, zeker als het een zware behandeling betreft.”
Ervaring en populatiestudies
De kern van Dickhoffs betoog is dat chirurgie na chemoradiotherapie veilig kan en misschien vaker kan worden toegepast dan nu gebeurt. “In vergelijking met andere behandelingen die in opzet curatief zijn geeft het een langere overleving, zo blijkt uit populatiestudies zoals wij die ook hier in VUmc hebben gedaan”, zegt hij. “Maar nogmaals – ik kan het niet genoeg benadrukken – het hangt dus wel echt af van de toestand van de patiënt. Ik denk dat iedereen het ook wel met deze stelling eens is, al zal iedereen er direct aan toevoegen: ‘…hoewel het nooit klinisch bewezen is’. Het is een antwoord dat gebaseerd is op ervaring en op data uit populatiestudies. Die studies laten allemaal de hoogste overleving zien, maar zeggen ook allemaal dat het niet duidelijk is op basis waarvan de patiënten werden geselecteerd.”
Waarmee ook rekening moet worden gehouden, is het gegeven dat het chirurgische palet zal gaan verschuiven. Patiënten kunnen goed op chemo- of radiotherapie reageren, maar toch een lokaal recidief krijgen waarvoor een operatie uitkomst kan bieden. “Eenvoudig is het echter niet”, stelt Dickhoff. “Vooral na radiotherapie geldt: hoe langer erna, hoe lastiger te opereren. Tijdens de operatie ontstaan problemen vanwege verbindweefseling en postoperatief vanwege het infectierisico. Ook de wondgenezing en de genezing van de luchtweg die je doorneemt worden problematischer als gevolg van radiotherapie. Ondanks de lastigere operatie en het hogere risico op complicaties, geeft dit soort operaties de meeste kans op genezing. Een alternatief is om nog een keer te bestralen, maar dit leidt tot structurele weefselverandering en ook hierbij is de kans op complicaties hoog, met soms zelfs fatale afloop. Bij een locoregionaal recidief na hoge dosis chemoradiotherapie is het dus vooral een kwestie van de behandelopties en -risico’s goed bespreken met de patiënt. De negentigdagenmortaliteit van de operatie is 6,7% en de morbiditeit 40%. Maar chemotherapie in palliatieve setting geeft een overleving van een jaar en de operatie mediaan 46 maanden. De meeste mensen nemen dan toch het risico.”
Chirurgie na complicaties
Het laatste hoofdstuk van Dickhoffs proefschrift gaat in op de mogelijkheid van chirurgie bij complicaties van chemoradiotherapie. “Het hoofdstuk dat het minst positief stemt”, zegt hij zelf. “Na hoge dosis chemoradiotherapie kunnen allerlei structurele veranderingen optreden, waardoor er holtes in de long ontstaan, maar ook kunnen fistels tussen luchtweg en slokdarm ontstaan of vernauwingen van de luchtwegen. Dit zijn eigenlijk altijd patiënten met een slechte conditie. We zien dan ook dat dit hoog-risicochirurgie is, maar dat er vaak weinig andere opties zijn om het probleem te verhelpen. Operatieve behandeling kan bij bepaalde patiënten tot redelijke resultaten leiden, maar wel met een hogere morbiditeit en mortaliteit. Hier geldt dus feitelijk hetzelfde als bij de salvage-operaties: je moet dit goed bespreken met de patiënt, en de patiënt in een zo optimaal mogelijke conditie brengen, eventueel met behulp van extra voeding, antibiotica en fysiotherapie.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
