Patiënten met acute myeloïde leukemie die positief zijn voor de DNMT3A R882-mutatie hebben een verhoogd risico op minimale restziekte en recidieven. Bij muizen resulteerde die mutatie in resistentie tegen anthracyclines en een verminderde reactie op DNA-schade, waardoor DNA-breuken en random mutaties zich ophoopten. In Wenen presenteerde dr. Olga Guryanova (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Verenigde Staten) een mogelijk nieuw werkingsmechanisme voor chemoresistentie.
Ongeveer 15-30% van de volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) draagt een mutatie in DNA-methyltransferase 3A (DNMT3A) bij zich. Dit enzym zorgt voor veranderingen in het DNA-methyleringspatroon tijdens differentiatie en embryonale ontwikkeling. Patiënten met de DNMT3A R882-mutatie, de meest voorkomende, zijn minder gevoelig voor anthracyclines en hebben een slechte prognose. Zij kunnen wel profiteren van dosisintensificatie. De mutatie wordt vaak al gedetecteerd bij diagnose, zowel in leukemische als in preleukemische stamcellen, en blijft aanwezig tijdens remissie en bij terugkeer van de ziekte.
Relatie met chemoresistentie
Guryanova en collega’s analyseerden 398 AML-patiënten om mutaties te identificeren die gerelateerd zijn aan chemoresistentie. Aanwezigheid van de mutatie DNMT3A R882 bij diagnose was als enige duidelijk geassocieerd met de aanwezigheid van minimale restziekte op dag 28 na inductietherapie.
Muizen met een DNMT3A R882-mutatie vertoonden wel expansie van hematopoëtische stamcellen, maar ontwikkelden geen leukemie. Combinatie met gemuteerd NPM1 en FLT3-ITD resulteerde echter in zeer agressieve leukemie die zich sneller ontwikkelde dan in muizen met alleen die afwijkingen. Beenmergcellen van de DNMT3A-gemuteerde muizen bleken resistent te zijn tegen behandeling met anthracyclines.
Detectie DNA-schade
Om te bepalen wat er dan gebeurt in de cel behandelden de onderzoekers DNMT3A-gemuteerde cellijnen met daunorubicine, wat DNA-schade veroorzaakt. In gemuteerde cellen resulteerde dat niet in verhoogde expressie van de eiwitten γ-H2AX, een marker van DNA-schade, en CHK1, een checkpointregulerend eiwit. Daarnaast leidde het tot een zwakker pro-apoptotisch signaal.
In de gemuteerde cellen stapelden DNA-breuken en random mutaties zich op na behandeling met daunorubicine. Die cellen bleken niet in staat om SPT-16, een chromatineremodelerende factor, naar de plaats van DNA-schade te rekruteren. Het aantrekken van dat soort factoren vormt een eerste stap in de detectie van DNA-schade. Ze zorgen voor het afwikkelen van DNA van histonen, zodat het beschadigde DNA toegankelijk wordt voor reparatie-eiwitten.
Nieuw mechanisme
De onderzoekers denken met deze gegevens een nieuw mechanisme voor resistentie tegen chemotherapie te hebben blootgelegd, wat leidt tot persisterende ziekte en recidieven. Volgens hun model verhindert de DNMT3A R882-mutatie detectie en reparatie van DNA-schade veroorzaakt door anthracyclines, door het belemmeren van chromatineremodelering. Dat resulteert in een opstapeling van mutaties die de functie van hematopoëtische stamcellen verbeteren en de resistentie tegen chemotherapie verhogen. “Onze studies identificeren een mechanisme achter de verhoogde effectiviteit van hoge-dosis daunorubicine bij AML-patiënten met een mutatie in DNMT3A, en suggereren dat het richten van therapie op DNA-reparatieroutes een extra mogelijkheid biedt voor betere behandelopties”, concludeerde Guryanova. Ze denkt dat combinatie met een middel dat cellen aanzet tot apoptose, zoals venetoclax (ABT199), ook een goede optie vormt.
Referentie
1. Guryanova O, et al. 2015 EHA; abstr S47.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
