Cystectomie is de meest toegepaste primaire behandeling bij patiënten met spierinvasief blaaskanker. Chemoradiatie leidt echter tot een vergelijkbare overleving met bovendien een betere kwaliteit van leven, stellen radiotherapeut dr. Maarten Hulshof en internist-oncoloog dr. Adriaan Bins, beiden werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie AMC.
In Nederland krijgen jaarlijks een kleine 2.000 mensen te horen dat zij spierinvasief blaaskanker hebben, de meest kwaadaardige vorm van blaaskanker. “De Nederlandse richtlijn beveelt als eerste keuze van behandeling aan de blaas radicaal te verwijderen en bij de patiënt een stoma of orthotope blaassubstitutie aan te leggen; indien de patiënt ten minste fit genoeg is om deze operatie te ondergaan”, steekt Maarten Hulshof van wal.
“Zoals bij veel oncologische behandelingen is deze chirurgische aanpak de behandeling met de langste geschiedenis. De cystectomie bestaat al meer dan vijftig jaar. We weten echter ook al sinds enkele decennia dat chemoradiatie van de blaas, dus een blaassparende behandeling, wat betreft de overleving van de patiënt niet onder doet voor de radicale cystectomie. Tal van studies komen uit op vergelijkbare overlevingsdata. Dit is echter nooit in een gerandomiseerde studie aangetoond, simpelweg doordat het niet lukte zo’n gerandomiseerde studie uit te voeren. Het is in Groot-Brittannië geprobeerd, we hebben het hier in Nederland geprobeerd, maar telkens loopt de randomisatie spaak op het feit dat veel patiënten een sterke voorkeur hebben voor één van beide behandelingen. Een deel van hen zweert bij chirurgie onder het motto: ‘Dan is de kanker eruit.’ En een ander deel wil absoluut geen cystectomie ondergaan - met een stoma als gevolg - als zij horen dat er ook een mogelijkheid tot blaassparende behandeling bestaat.”
Geringe verwijzing
Het gevolg is dat beide opties tot op heden nooit gerandomiseerd head-to-head met elkaar zijn vergeleken en dat zo’n studie er waarschijnlijk ook nooit zal komen. Wat er vervolgens weer toe leidt dat de radicale cystectomie nog steeds als eerste keuze in de richtlijn vermeld staat en voor urologen in het algemeen als de gouden standaard blijft gelden. De chemoradiatie komt doorgaans pas ter sprake als de patiënt niet in staat is een cystectomie te ondergaan. Adriaan Bins: “We hebben bij ons in het Amsterdam UMC navraag gedaan onder de patiënten die naar ons zijn doorverwezen voor chemoradiatie. De verwijzing was vrijwel in alle gevallen vanwege het feit dat ze geen cystectomie konden ondergaan. Slechts een enkele patiënt was door de uroloog de keuze voorgelegd tussen cystectomie en chemoradiatie. Veel minder dan je zou verwachten als alle patiënten gebalanceerd gecounseld zouden worden.”
Hulshof zegt het geringe aantal doorverwijzingen op zich wel te begrijpen. “Als je met een nieuwe behandeling komt, word je geacht in een gerandomiseerde studie aan te tonen dat die nieuwe optie minstens even goed en veilig is als de oude. En het scalpel is nu eenmaal eerder uitgevonden dan de bestraling. Dus de bewijslast ligt in dit geval bij de radiotherapeuten. Was het omgekeerd geweest, dan hadden de urologen moeten aantonen dat een cystectomie vergelijkbaar of beter is dan de blaassparende optie, de chemoradiatie.”
Naast die puur wetenschappelijke bewijslast spelen er nog een aantal zaken die er aan bijdragen dat de chemoradiatie als behandeling van spierinvasief blaaskanker tot op heden maar beperkt wordt toegepast. Hulshof: “Om aan de SONCOS-normen te voldoen, moeten urologen per locatie jaarlijks minimaal twintig cystectomieën doen. Behoudens een aantal grote centra zitten veel ziekenhuizen ongeveer op die grens. Als je dan een deel van je patiënten doorverwijst naar de radiotherapeut, loop je kans die twintig cystectomieën per jaar niet te halen in je ziekenhuis. Anderzijds moet ik als radiotherapeut ook erkennen dat - mede als gevolg van het geringe aantal doorverwijzingen - niet alle radiotherapeuten in Nederland zich sterk hebben gemaakt om de techniek van nauwkeurige chemoradiatie bij patiënten met spierinvasief blaaskanker in de vingers te krijgen. Dat is wel nodig, want de uroloog moet erop kunnen vertrouwen dat de patiënt bij doorverwijzing in ervaren handen terecht komt.”
Kwaliteit van leven
In hun pleidooi voor meer aandacht voor chemoradiatie als behandeling bij spierinvasief blaaskanker schuiven Hulshof en Bins, naast de vergelijkbare overleving, graag twee aanvullende argumenten naar voren: de kwaliteit van leven en de mogelijkheid tot verdere ontwikkeling van de chemoradiatie. Bins: “Om met het eerste te beginnen: uit de indirecte vergelijkingen die tot nu toe zijn gemaakt, blijkt dat de uitkomsten van cystectomie en chemoradiatie vergelijkbaar zijn. Daarbij is dan vooral gekeken naar de overlevingsdata. Chemoradiatie heeft echter als bijkomend effect dat de normale blaasfunctie behouden blijft. Dus geen stoma of urine-incontinentie bij een neoblaas. Dat maakt voor de patiënt nogal wat uit ten aanzien van het behoud van het sociale leven en de kwaliteit van leven.”
Hulshof: “En bij mannen geldt bovendien dat cystectomie bijna altijd erectiestoornissen tot gevolg heeft. Ook die zien we veel minder bij chemoradiatie. Wij behandelen trouwens nu met name patiënten die niet in staat zijn een cystectomie te ondergaan. Dat zijn dus de gemiddeld wat oudere en conditioneel minder goede patiënten. Wij zouden graag ook de ‘gemiddelde’ blaaskankerpatiënt behandelen met chemoradiatie. We weten dat bij hen de effecten op de kwaliteit van leven gunstiger zijn dan bij de populatie die we nu met chemoradiatie behandelen.”
CRIMI-studie
En dan de mogelijkheid tot verdere ontwikkeling van de techniek. Hulshof: “De afgelopen decennia is de blaassparende behandeling al regelmatig verbeterd. Van pure bestraling zijn we overgegaan op een combinatie van bestraling met gelijktijdige chemotherapie. Dat heeft, net als het geval is bij alle andere solide tumoren, een verbetering opgeleverd van de locoregionale controle en van de overleving. De toxiciteit als gevolg van de toevoeging van de chemotherapie is hierbij zeer beperkt gebleven. De toxiciteit van de bestraling zelf is de afgelopen decennia afgenomen als gevolg van verbeterde bestralingstechnieken, waardoor gerichtere bestraling mogelijk is geworden. En in een selecte groep patiënten kunnen we nog gerichter bestralen via brachytherapie. Daarmee bestralen we de tumor nog gerichter, met nog minder toxiciteit tot gevolg.”
Hulshof en Bins zijn recent gestart met een onderzoek naar weer een volgende, potentiële verbetering van de chemoradiatie bij spierinvasief blaaskanker. “In onze CRIMI-studie, een single-center fase 1/2-studie, breiden we standaardchemoradiatie uit met immunotherapie met checkpointremmers. De belangrijkste reden hiervoor is dat de uiteindelijke overleving van patiënten met spierinvasief blaaskanker momenteel vooral beperkt wordt door het ontstaan van afstandsmetastasen. Ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt binnen twee jaar na de oorspronkelijke behandeling, hetzij een cystectomie, hetzij chemoradiatie, afstandsmetastasen die hen uiteindelijk fataal worden. Pogingen om het ontstaan van afstandsmetastasen te beperken met zware systemische chemotherapie hebben tot nu toe niet veel succes opgeleverd. Enigszins meedeinend op de successen van de immunotherapie bij diverse vormen van kanker, waaronder ook blaaskanker, willen we nu onderzoeken of het toevoegen van immunotherapie aan de chemoradiatie het ontstaan van afstandsmetastasen wel kan tegengaan. Daarbij borduren we ook voort op het idee dat zowel bestraling als chemotherapie mogelijk synergistisch werkt met immunotherapie door de tumor meer immunogeen te maken.”
In het fase 1-deel van de CRIMI-studie testen Bins en Hulshof drie verschillende regimes immunotherapie als toevoeging aan de standaardchemoradiatie (die bestaat uit capecitabine/5-FU tegelijkertijd met 55 Gy radiotherapie in vier weken). Het eerste cohort van tien patiënten krijgt monotherapie met nivolumab (480 mg), het tweede cohort van patiënten een behandeling met nivolumab (3 mg/kg) plus ipilimumab (1 mg/kg) en het derde cohort een behandeling met nivolumab (1 mg/kg) plus ipilimumab (3 mg/kg). Bins: “Hieruit moet blijken welke vorm van immunotherapie het beste is wat betreft de toxiciteit. Die passen we vervolgens toe bij een extensiecohort van twintig patiënten bij wie we ook het effect van de behandeling gaan beoordelen. Dat wil zeggen zowel de locoregionale controle als het ontstaan van afstandsmetastasen. Indien ook dat gunstige uitkomsten oplevert, zullen we deze aanpak gaan testen in een fase 3-studie. Momenteel zijn we bezig met het tweede cohort. Het eerste cohort heeft de behandeling ondanks een bovengemiddelde leeftijd gemakkelijk doorstaan.”
Trend
Al met al hopen Bins en Hulshof ook dat via deze studie de chemoradiatie als behandeling van spierinvasief blaaskanker meer onder de aandacht komt van urologen. Hulshof: “Wij stellen zeker niet dat een blaassparende behandeling beter is dan een cystectomie in termen van overleving. Wij pleiten ervoor dat op basis van individuele patiënt- en ziektekenmerken een blaassparende behandeling bij iedere patiënt met een solitaire tumor besproken wordt. Daarbij zal er altijd een groep patiënten zijn bij wie een cystectomie de voorkeur verdient.”
Bins: “Meer toepassen van chemoradiatie past bovendien in de huidige trend van het streven naar zoveel mogelijk orgaansparende behandelingen in de oncologie. Wij hopen dat in de toekomst alle patiënten met spierinvasief blaaskanker in de spreekkamer ook chemoradiatie als optie wordt voorgelegd en dat er dan op basis van ziektekenmerken en patiëntvoorkeuren in gezamenlijk overleg voor de optimale behandeling gekozen wordt.” Hulshof: “En het mooie is, mocht er na de chemoradiatie later alsnog een lokaal recidief ontstaan, dan kun je altijd nog een cystectomie uitvoeren.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
