Dit jaar toonden verschillende studies de waarde van het combineren van immuno- met chemotherapie bij de behandeling van longkanker. Als gevolg van deze ontwikkelingen worden binnenkort zo goed als alle patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) behandeld met een vorm van immunotherapie, vertelt prof. dr. Pieter Postmus (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden).
Een van de studies die een voordeel toonden van het toevoegen van immunotherapie aan chemotherapie was de KEYNOTE-189-studie.1 In deze studie bij gemetastaseerd, niet-plaveiselcel NSCLC werden 616 patiënten gerandomiseerd tussen pembrolizumab of placebo in combinatie met chemotherapie (pemetrexed en cis- of carboplatine) als eerstelijnsbehandeling. Na een mediane follow-up van 10,5 maand was de estimated rate of overall survival na twaalf maanden 69,2% in de pembrolizumab-combinatiegroep versus 49,4% in de placebo-combinatiegroep (HR 0,49; 95% BI 0,38-0,64; p<0,001).
Een vergelijkbaar resultaat toont de KEYNOTE-407-studie bij patiënten met plaveiselcelhistologie. Deze studie toonde dat het toevoegen van pembrolizumab aan carboplatine plus (nab-)paclitaxel een overlevingsvoordeel opleverde ongeacht de mate van PD-L1-expressie (HR 0,64; 95% BI 0,49-0,85; p=0,0008).2 “De stand van zaken is momenteel dat alle patiënten met gemetastaseerd NSCLC in aanmerking komen voor immunotherapie”, stelt Pieter Postmus.
“De EMA heeft goedkeuring verleend voor behandeling met pembrolizumab plus carbo- of cisplatine en pemetrexed bij niet-plaveiselcelcarcinoom, ongeacht de PD-L1-expressie. Bij plaveiselcelcarcinoom wordt snel registratie verwacht en is pembrolizumab inmiddels in een compassionate-useprogramma beschikbaar.”
“Dan kan iedereen met immunotherapie behandeld worden”, vervolgt Postmus. “Daarbij is nog onduidelijk of chemotherapie iets toevoegt bij de mensen met een hoge expressie van PD-L1.” Een subgroepanalyse van de KEYNOTE-407 toonde echter dat bij patiënten met een relatief hoge PD-L1-expressie (>50%), het betrouwbaarheidsinterval de 1 overschrijdt, waardoor het effect in deze groep mogelijk beperkt is. Postmus: “De tot nog toe uitgevoerde studies waren niet gepowered om deze vraag te beantwoorden. Ik denk dat de conclusie is dat een PD-L1-expressie van boven 50% betekent dat men in aanmerking komt voor alleen immunotherapie, en dat andere patiënten in aanmerking komen voor de combinatie chemo-immunotherapie.”
Gigantische implicaties
De bevindingen zullen een grote impact hebben op de zorg voor patiënten met longkanker, benadrukt Postmus. “Ineens wordt bijna iedere patiënt nu behandeld met immunotherapie. Als we optimistisch zijn, heeft een derde van de patiënten een respons op de behandeling en gaat dan door met de therapie. Dat betekent dat deze mensen in principe twee jaar behandeld worden met immunotherapie, als er tenminste geen progressie optreedt tijdens de behandeling. Een substantieel deel van deze mensen zal langdurig behandeld worden. Dat heeft gigantische implicaties voor de zorg, maar ook voor de kosten.”
Het is nog maar de vraag of de centra die momenteel zijn aangewezen om met immunotherapie te behandelen de verwachte toestroom van patiënten aankunnen, denkt Postmus. “Of we dat met de huidige organisatie van zorg kunnen behapstukken, weet ik niet. Wij in Leiden zullen in ieder geval een heel grote rol hierbij geven aan verpleegkundig specialisten, die vooral onderhoudsbehandeling met immunotherapie moeten geven. Zo kan een groot deel van de visites door een verpleegkundig specialist worden afgehandeld. Ik heb hier al twee verpleegkundig specialisten voor aangesteld.”
Kleincellig longcarcinoom
Ook bij de behandeling van kleincellig longcarcinoom komt er een rol voor de combinatie van immuno- en chemotherapie. In de IMpower-133-studie werd atezolizumab toegevoegd aan standaardbehandeling met carboplatine en etoposide, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met atezolizumab.3 De mediane overleving was in de groep behandeld met immunotherapie 12,3 maanden versus 10,3 maanden in de groep behandeld met de huidige standaard (HR 0,70; 95% BI 0,54-0,91; p=0,007).
“Dit is een studie die de praktijk zal veranderen”, aldus Postmus. “Atezolizumab krijgt waarschijnlijk een plaats als eerstelijnsbehandeling voor kleincellig longcarcinoom. De EMA moet hierover nog een beslissing nemen, maar de verwachting is dat er een registratie zal komen. Ook patiënten met kleincellig longcarcinoom zullen dus behandeld gaan worden met immunotherapie. Hoewel deze groep in omvang veel kleiner is dan de patiënten met NSCLC, vormt dit nog altijd een substantieel aantal.”
PACIFIC
Combinatiebehandeling met immunotherapie krijgt eveneens een plaats bij de behandeling van stadium III-NSCLC. Resultaten van de PACIFIC-studie toonden dat toevoegen van durvalumab aan chemoradiotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met durvalumab, gepaard ging met een duidelijk voordeel wat betreft de totale overleving (HR 0,68; 99,73% BI 0,469-0,997; p=0,00251).4 De indrukwekkende resultaten van de PACIFIC-studie hebben inmiddels geleid tot een Europese registratie voor durvalumab. Hierbij is echter de kanttekening geplaatst dat sprake moet zijn van een PD-L1-expressie van 1% of meer. “Het is een beetje merkwaardig dat ze deze eis gesteld hebben, want de studie heeft daar niet naar gekeken”, vertelt Postmus. “Pas in een latere fase is alsnog de PD-L1-expressie bepaald bij patiënten van wie nog materiaal beschikbaar was, kennelijk op verzoek van de EMA. Maar het aantal patiënten waarbij dit gedaan is, is veel kleiner dan het totale aantal deelnemers aan de studie. Toch worden aan deze ongeplande subgroepanalyse consequenties verbonden.”
Postmus: “Ook opvallend is dat de EMA niet specificeert hoe de verhouding chemo- en radiotherapie geweest moet zijn. De PACIFIC-studie was nadrukkelijk bedoeld om het effect te onderzoeken van durvalumab bij gelijktijdige chemoradiotherapie. En in de praktijk is het overgrote deel van de patiënten ook op die manier behandeld; slechts een klein deel van de patiënten heeft uiteindelijk sequentieel radio- en chemotherapie gehad. Eigenlijk mag je daarom niet de conclusie trekken dat immunotherapie na sequentieel chemoradiotherapie ook nuttig is, maar daar gaat de EMA naar mijn idee aan voorbij. Zij stellen dat durvalumab zowel geïndiceerd is na sequentieel als na gelijktijdige chemoradiotherapie als de PD-L1-expressie 1% of meer is. Ik ben benieuwd wat de Commissie BOM hierover gaat zeggen en wat de discussie hierover zal worden.”
Komende studies zullen mogelijk meer duidelijkheid geven over deze vragen, weet Postmus. “Er zijn plannen voor een studie om de waarde van immunotherapie in combinatie met sequentiële chemoradiotherapie te onderzoeken. Ook zullen er studies komen waarin tegelijkertijd chemoradio- en immunotherapie wordt gegeven, want de waarde van die strategie is eveneens niet uitgezocht in de PACIFIC-studie.”
De nieuwe resultaten laten tevens zien dat bij de behandeling van longkanker het einde van het gebruik van chemotherapie nog niet in zicht is, stelt Postmus. “Dat gaat voorlopig niet gebeuren. Maar er zullen vast prognostische markers komen die vertellen of patiënten wel of niet gebaat zijn bij chemo- of immunotherapie. We moeten blijven zoeken naar betere markers.”
Referenties
1. Gandhi L, et al. N Engl J Med 2018; 378:2078-92.
2. Paz-Ares L, et al. N Engl J Med 2018; 379:2040-51.
3. Liu S, et al. WCLC 2018; abstr PL02.07.
4. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2018 Sep 25. doi: 10.1056/NEJMoa1809697. [Epub ahead of print]
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
