Hodgkinpatiënten die niet meer reageren op de standaardbehandelingen kunnen sinds een aantal jaren succesvol worden behandeld met nivolumab of pembrolizumab. De belangrijke vragen voor nu zijn wat de checkpointremmers bij het hodgkinlymfoom in de eerste lijn zullen gaan opleveren en of ze het risico op recidief kunnen verlagen bij het hoog-risico non-hodgkinlymfoom. Diverse HOVON-studies gaan daarover meer inzicht geven. Hoogleraar Hematologie prof. dr. Josée Zijlstra (Amsterdam UMC) zet de ontwikkelingen en studies op een rij en schetst de plaatsbepaling van de checkpointremmers bij maligne lymfomen.
De behandeling met checkpointremmers wint steeds meer terrein. Na de positieve toepassingen bij patiënten met solide tumoren zoals gemetastaseerd melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom en niercelcarcinoom, is er ook een duidelijk perspectief voor deze middelen bij patiënten met een maligne lymfoom. Josée Zijlstra: “Zowel bij hodgkinlymfoom (HL) als bij non-hodgkinlymfoom (NHL) speelt het immuunsysteem en het micromilieu van de tumor een belangrijke rol bij de ontwikkeling van de tumor. Bij HL zijn de Reed-Sternberg-cellen omgeven met veel cytotoxische T-cellen, die cytokines produceren, en vertonen een relatief hoge PD-L1-expressie. Zowel bij HL als bij verschillende typen NHL is 9p24.1-amplificatie aangetoond met een verhoogde expressie van PD-L1 en PD-L2. Er is dus alle reden om aan te nemen dat immunotherapie met checkpointremmers zowel bij HL, maar ook bij NHL, de tegen de tumor gerichte, geïnactiveerde, cytotoxische T-celrespons weer op gang kan brengen of versterken.”
Hodgkinlymfoom
Patiënten met HL hebben over het algemeen een goede kans op genezing (>80%) door behandelingen met chemotherapie en eventueel radiotherapie. Bij het ontstaan van een recidief of refractaire ziekte (r/r HL) bestaat de behandeling in het algemeen uit hoge doses chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT). Het tegen het CD30 gerichte brentuximab vedotin (BV) wordt momenteel gegeven aan patiënten met een recidief ná ASCT of bij een tweede recidief als een ASCT niet haalbaar is.
Sinds drie jaar kunnen r/r HL-patiënten die niet meer reageren op deze standaardbehandelingen nivolumab of pembrolizumab krijgen. Zijlstra over deze immunotherapie: “Nivolumab kan als monotherapie worden gegeven aan r/r HL-patiënten die hebben gefaald op ASCT en BV. Pembrolizumab heeft ook deze indicatie, maar kan bovendien worden gegeven aan r/r HL-patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT, bijvoorbeeld vanwege een hoge leeftijd of als ze een onvoldoende respons hebben gehad om een consolidatiebehandeling met een ASCT te ondergaan.
De checkpointremmers zijn een echte doorbraak; de studies laten een algemeen responspercetage (ORR) zien van rond de 70% en een langdurige respons bij 30-40% van de r/r HL-patiënten. Het bijwerkingenprofiel van deze vorm van immunotherapie is relatief gunstig, maar net als bij de solide tumoren treden ook bij lymfomen autoimmuungerelateerde bijwerkingen op, bijvoorbeeld hyper- of hypothyroïdie. We controleren daar goed op. Concluderend zijn deze behandelingen met checkpointremmers zeer hoopgevend voor r/r HL-patiënten die chemotherapierefractair zijn. De mediane progressievrije overleving (PFS) met deze checkpointremmers ligt bij r/r HL rond de veertien maanden en dus is de vraag wat te doen na deze behandeling.
Interessant in dit opzicht is de AERN-studie, een fase 1/2-studie waarbij onderzocht wordt of radiotherapie de T-celactivering zodanig kan bevorderen dat dit de activiteit van de checkpointremmers laat toenemen bij die patiënten waar een afname van de effectiviteit te zien is. Deze studie gaat rond deze tijd open voor inclusie en als er dus centra zijn die r/r HL-patiënten hebben op nivolumab of pembrolizumab, en die een afname zien van de effectiviteit van deze middelen, dan kunnen ze deze patiënten bij ons aanmelden voor eventuele deelname in deze studie.”
“HL-patiënten vragen ons regelmatig of ze niet eerder immunotherapie kunnen krijgen zodat de chemotherapie kan worden overgeslagen. We leggen dan uit dat de middelen daarvoor (nog) niet zijn geregistreerd, maar de vraag is natuurlijk wel heel relevant. Wat zijn de effecten van de checkpointremmers in de eerste of tweede lijn HL? In dit opzicht is de NIVAHL-trial interessant, een fase 2-studie waarvan de resultaten op de afgelopen ASH zijn gepresenteerd. In deze studie werd nivolumab in combinatie gegeven met doxorubicine, vinblastine en dacarbazine bij patiënten met een vroeg stadium HL. De resultaten lieten een compleet-remissiepercentage zien van boven de 80%. Helaas was de follow-up nog te kort om conclusies te trekken over de langeretermijneffecten. Ook de combinatie van BV en nivolumab wordt onderzocht bij vroege stadia HL en ook deze resultaten lijken hoopgevend voor de toekomst”, aldus Zijlstra.
Non-hodgkinlymfoom
Het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het meest voorkomende, agressieve type NHL. Het gaat om ongeveer 1.300 nieuwe patiënten per jaar en een behandelschema met rituximab, doxorubicine, vincristine, cyclofosfamide en prednison (R-CHOP) is al bijna twee decennia de standaard eerstelijnsbehandeling. Zijlstra over de uitdagingen bij DLBCL: “De resultaten van chemotherapie zijn bij DLBCL minder gunstig in vergelijking met HL en zo’n 30% van de patiënten wordt uiteindelijk chemotherapierefractair of recidiveert na R-CHOP. Er is zeker behoefte aan nieuwe therapieën en dus willen we meer inzicht in de werkzaamheid van checkpointremmers bij DLBCL.
De vraag is waarom de checkpointremmers bij bijvoorbeeld DLBCL minder effectief zijn in vergelijking met r/r HL? Een verklaring kan zijn dat de PD-L1-expressie bij DLBCL relatief laag is. Bij sterk voorbehandelde patiënten met een agressief lymfoom gaf monotherapie met een checkpointremmer een matige ORR van 10-35% en langdurige remissies worden in deze studies nog niet gezien. Mogelijk moeten de checkpointremmers in een vroeger stadium van de ziekte worden gegeven om een positief effect te krijgen op de T-celactivering. Dit is de reden dat twee HOVON-studies zijn gestart bij DLBCL-patiënten met een complete metabole remissie op PET-CT, en mogelijk microscopische restziekte, die al in remissie zijn door chemo-immunotherapie, maar wel een hoog risico hebben op het krijgen van een recidief. De HOVON 151- en HOVON 152-studies zijn opgezet om het effect van consolidatie met respectievelijk atezolizumab (anti-PD-L1) en nivolumab (anti-PD-1) op de eradicatie van minimaal resterende ziekte bij hoog-risico-DLBCL (International Prognostic Score; IPI-score >2) en dubbel- of triple-‘hit’-lymfomen te bestuderen. Beide checkpointremmers worden gedurende een jaar gegeven en in deze periode zal de mate van T-celactivering worden gemonitord.
Een andere belangrijke studie is de HOVON 153. Dit is de NIVEAU-studie; een internationale gerandomiseerde fase 3-studie voor oudere DLBCL- en T-cel NHL-patiënten die gerecidiveerd zijn na eerdere behandeling met (R)-CHOP en eventueel radiotherapie, en die niet in aanmerking komen voor ASCT. In deze studie wordt nivolumab toegevoegd aan gemcitabine, oxaliplatine plus rituximab en vergeleken met dezelfde arm zonder nivolumab, de primaire uitkomstmaat is de eenjaars-PFS.”
“Drie interessante studies dus met verschillende checkpointremmers waarvan de resultaten moeten worden afgewacht, maar het is hoopgevend dat het behandelingen betreft met relatief weinig toxiciteit en waarvan bij r/r HL al is gebleken dat ze enorm goed werken. Het zou fantastisch zijn als we de in de komende jaren de plaatsbepaling van de checkpointremmers bij DLBCL kunnen verhelderen. Afgaand op de vele interessante studies verwacht ik dat dit zeker gaat gebeuren”, aldus Josée Zijlstra, die ook nog kwijt wil dat “Bij andere, minder frequent voorkomende subtypes van NHL, zoals bij het primair mediastinaal B-cellymfoom en bij patiënten met een grootcellig anaplastisch lymfoom, vaak een wat hogere amplificatie van 9p24.1 gezien wordt alsook een hogere expressie van PD-1 en PD-L1 in vergelijking met DLBCL. Er bestaat dus een kans dat checkpointremmers ook bij deze subtypen van NHL effectief zullen zijn.”
Dr. Koos Bakker, medical writer
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
