Sinds drie jaar kunnen hodgkinpatiënten die niet meer reageren op de standaardbehandelingen ook nivolumab of pembrolizumab krijgen. Met goede resultaten. “Deze checkpointinhibitors vormen echt een doorbraak in de behandeling van deze meestal jonge patiënten”, zegt hoogleraar Hematologie prof. dr. Josée Zijlstra (Amsterdam UMC, locatie VUmc).
“Het is een heel mooie tijd om hematoloog te zijn. Waar je vroeger met lege handen stond zijn er nu steeds meer goede behandelingen die je kunt aanbieden”, vertelt Josée Zijlstra. VUmc was drie jaar geleden een van de eerste in Nederland waar patiënten met hodgkinlymfoom ook met de checkpointremmers nivolumab en pembrolizumab werden behandeld. “Het gaat dan om patiënten die al meerdere behandellijnen hebben gehad, waaronder vaak intensieve chemotherapie en een autologe stamceltransplantatie, en soms ook nog een allogene stamceltransplantatie. Bij deze groep met de ongunstigste prognose zijn de resultaten met deze PD-1-remmers echt indrukwekkend.”
De effectiviteit van de conventionele behandeling is gelukkig erg hoog, maar voor de 5% tot 10% bij wie de ziekte hardnekkig is zijn meerdere lijnen van chemotherapie niet succesvol geweest. “Behandeling met nivolumab of pembrolizumab betekent dus echt een doorbraak voor deze groep patiënten. Voorheen overleden zij vaak aan progressie van de ziekte. Nu kun je hen met een relatief milde behandeling, die geen misselijkheid en kaalheid veroorzaakt, toch weer in langdurige remissie brengen. We hebben patiënten onder behandeling bij wie de ziekte dankzij checkpointinhibitors al een aantal jaar in remissie is.”
Chemotherapievrij regime
Nivolumab is in november 2016 geregistreerd voor patiënten die al een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan en behandeld zijn met het tegen CD30 gerichte brentuximab vedotin.1 Patiënten die geen stamceltransplantatie hebben gehad, bijvoorbeeld omdat ze te refractair zijn voor chemotherapie, komen in aanmerking voor het vergelijkbare medicijn pembrolizumab.
Nu checkpointinhibitie bij gevorderd hodgkinlymfoom zo succesvol blijkt, is het de vraag of deze therapie niet eerder in het behandeltraject kan worden ingezet. “Er lopen inmiddels studies die kijken of je met de inzet van checkpointinhibitors de meest toxische chemotherapeutische middelen kunt vervangen. Er zijn geen Nederlandse centra die hieraan meedoen, maar we volgen deze ontwikkelingen natuurlijk op de voet”, aldus Zijlstra. “Het mooist zou zijn als je door het combineren van vormen van immunotherapie een chemotherapievrij regime kunt lanceren, dat even effectief is als de huidige standaardbehandeling, maar minder bijwerkingen geeft.”
Graft-versus-host
De bijwerkingen van nivolumab en pembrolizumab vallen in veel gevallen mee. “Deze middelen versterken de T-celrespons, daarom moet je wel altijd bedacht zijn op problemen die kunnen ontstaan door auto-immuunreacties, zoals schildklierdisfunctie. We controleren daar altijd goed op. Tot nu toe heb ik bij onze patiënten echter nog weinig van dit type bijwerkingen gezien”, vertelt Zijlstra.
Mensen die al een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en daarna een PD-1-remmer krijgen, moeten intensief gemonitord worden om te kijken of zij geen ernstige graft-versus-hostreactie ontwikkelen. “Bij deze patiënten kunnen de checkpointremmers als neveneffect ook de T-cellen van de donor stimuleren. Dat kan tot een potentieel dodelijke graft-versus-hostreactie leiden. Daarom beginnen we bij deze patiënten altijd met een zeer lage dosis nivolumab of pembrolizumab.”
Ook patiënten die eerst een checkpointinhibitor hebben gehad en daarna een allogene stamceltransplantatie lopen meer risico op ernstige allo-immuunproblemen. Wanneer er auto- of allo-immuuneffecten optreden, moet de behandeling met nivolumab of pembrolizumab onderbroken worden. “We geven dan vaak corticosteroïden en kijken of de T-celrespons hierdoor voldoende tot rust komt om de immunotherapie te kunnen hervatten.”
In de toekomst kan de immunotherapie wellicht de allogene stamceltransplantatie helemaal vervangen, denkt Zijlstra. “Het is nog gebruikelijk om eerst een autologe stamceltransplantatie te geven, maar voor de patiënten die daarna een recidief ontwikkelen is het nu de vraag of je toch niet liever eerst nivolumab geeft en de allogene stamceltransplantatie probeert uit te stellen. Dat doen wij nu in Amsterdam al bij deze groep patiënten”, aldus de internist-hematoloog.
Onverwachts
Uit een recente Franse follow-upstudie blijkt dat hodgkinpatiënten die nivolumab gebruiken vaak toch weer een recidief krijgen.2 In deze studie was de mediane progressievrije overleving 12,1 maanden. Patiënten die een complete respons bereikten (38,2%) deden het significant beter. Een deel van de patiënten met een partiële of complete respons op nivolumab onderging een allogene stamceltransplantatie om het effect te consolideren. Bij deze groep kwam de ziekte gedurende de follow-up niet terug.
Er zullen altijd patiënten zijn die ook met immunotherapie weer progressie vertonen, dus nieuwe behandelmogelijkheden zullen altijd nodig zijn, benadrukt Zijlstra. “We hebben patiënten die het twee jaar heel goed doen op nivolumab of pembrolizumab, en bij wie de ziekte dan onverwachts toch nog terugkeert.”
Er lopen inmiddels verschillende studies naar vervolgbehandelingen voor patiënten bij wie de ziekte toch weer progressief wordt tijdens de immunotherapie. “Onze patiënten kunnen begin volgend jaar mee gaan doen aan een internationale fase 2-studie waarin nivolumab gecombineerd wordt met radiotherapie. De hoop is dat door middel van radiotherapie de T-cellen opnieuw worden gestimuleerd om in actie te komen tegen de tumorcellen.” Er wordt ook gekeken naar combinaties van verschillenden vormen van immunotherapie. Een combinatie die onderzocht gaat worden is bijvoorbeeld brentuximab vedotin met nivolumab.
Non-hodgkinlymfoom
In Nederland wordt de diagnose hodgkinlymfoom elk jaar bij ongeveer 400 mensen gesteld. De groep non-hodgkinpatiënten is met jaarlijks meer dan 3.500 nieuwe diagnoses een stuk groter. Zijlstra: “De prognose bij non-hodgkinlymfoom is in het algemeen minder goed.” Voor patiënten met agressief non-hodgkinlymfoom lopen nu ook veelbelovende studies met immunotherapie. Voor diffuus grootcellig B-cellymfoom is er de HOVON-151-studie, waarin wordt onderzocht of de ziekte met onderhoudsbehandeling atezolizumab wegblijft.
Atezolizumab is evenals pembrolizumab een antilichaam dat fungeert als checkpointremmer. Het medicijn is echter niet gericht tegen de PD-1-receptor, maar tegen zijn ligand PD-L1. “De patiënten die aan deze studie met atezolizumab meedoen, zijn in complete remissie dankzij chemotherapie. Op basis van de statistieken van eerder behandelde patiënten weten we echter dat ze een groot risico hebben op een recidief. We hopen de minimale restziekte bij deze groep onder de duim te kunnen houden met een onderhoudsbehandeling met atezolizumab.”
In HOVON-152 wordt nivolumab als onderhoudsbehandeling ingezet voor patiënten met een MYC-positieve vorm van agressief B-cel-non-hodgkinlymfoom. “Met een mediane leeftijd van 60 jaar is de groep non-hodgkinpatiënten een stuk ouder dan de hodgkinpatiënten. Voor die groep is het bijzonder gunstig dat er nu studies zijn met checkpointremmers die relatief weinig bijwerkingen hebben. Hopelijk leidt dit tot nieuwe behandelmogelijkheden voor hoog-risicopatiënten met DLBCL.”
Referenties
1. Younes A, et al. Lancet Oncol 2016;17:1283-94.
2. Manson G, et al. Eur J Cancer 2019;115:47-56.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
