Onlangs zijn de eerste resultaten gepresenteerd en gepubliceerd van de CheckMate 227-studie. In deze studie zijn patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom in de eerste lijn behandeld met combinatie-immunotherapie (ipilimumab plus nivolumab). De studie levert boeiende uitkomsten op, stelt dr. Willemijn Theelen, longarts in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam. “Maar die leiden nog niet tot een panklare behandeling in de kliniek.”
Met voordrachten tijdens de AACR-meeting en het ASCO-congres, èn een publicatie in The New England Journal of Medicinezijn recentelijk de eerste resultaten wereldkundig gemaakt van de CheckMate 227-studie.1 Deze studie vergelijkt verschillende vormen van eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), waaronder twee vormen van immunotherapie: een behandeling met de PD-1-remmer nivolumab en een combinatie van nivolumab plus de CTLA-4-remmer ipilimumab. Daarbij is het interessant te vermelden dat begin dit jaar - toen de sponsor van de studie (Bristol-Myers Squibb) de eerste persberichten over de (eerste) resultaten van de studie de wereld in stuurde - bleek dat de uitkomstmaat van deze open fase 3-studie die medio 2015 van start is gegaan, was aangepast.
Waar aanvankelijk de mediane algehele overleving (OS) als uitkomstmaat was gedefinieerd voor de geïncludeerde patiënten met een PD-L1-expressie hoger dan 1% en de mediane progressievrije overleving (PFS) voor de geïncludeerde patiënten met een PD-L1-expressie lager dan 1%, was de uitkomstmaat nu mediane PFS bij de patiënten met een hoge tumor mutational burden(TMB) onafhankelijk van PD-L1-expressie.
TMB
Die aanpassing vindt zijn oorsprong in een exploratieve analyse van de resultaten van een eerdere studie met nivolumab als eerstelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC.2 In deze studie, CheckMate 026, verschilden zowel de mediane PFS als mediane OS bij behandeling met nivolumab niet significant van de mediane PFS en OS bij behandeling met standaardchemotherapie. Uit een exploratieve analyse bleek echter dat bij patiënten met een hoge TMB, dat wil zeggen veel mutaties in het tumor-DNA, de mediane PFS wel significant beter was bij behandeling met nivolumab versus chemotherapie.
Nadere analyses van de uitkomsten van CheckMate 032 en CheckMate 568 wezen vervolgens uit dat ook een eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC met de combinatie nivolumab/ipilimumab de beste mediane PFS-waarden opleverden bij patiënten met een hoge TMB (≥ 10 mutaties/Mb).3 Op basis van deze kennis is vervolgens de uitkomstmaat van de CheckMate 227-studie aangepast tot de mediane PFS bij patiënten met een hoge TMB (ongeacht de PD-L1-expressie).
Aantallen
“Die aanpassing heeft gevolgen gehad voor de aantallen patiënten die uiteindelijk per behandelarm geëvalueerd konden worden”, stelt Willemijn Theelen. “In de CheckMate 227-studie zijn ruim 1.700 patiënten geïncludeerd. Die zijn in eerste instantie, dus volgens de oorspronkelijke studieopzet, gerandomiseerd op basis van hun PD-L1-expressie. Patiënten met een PD-L1-expressie hoger dan 1% kwamen in aanmerking voor een behandeling met chemotherapie, nivolumab of nivolumab/ipilimumab, en patiënten met een PD-L1-expressie lager dan 1% kwamen in aanmerking voor een behandeling met chemotherapie, nivolumab/chemotherapie of nivolumab/ipilimumab. Bij 1.004 patiënten bleek het mogelijk een TMB-bepaling uit te voeren in het tumorweefsel. Bij 444 patiënten was sprake van een hoge TMB; 139 van hen hebben een behandeling gehad met nivolumab/ipilimumab, 160 een behandeling met chemotherapie, 102 een behandeling met nivolumab en 43 een behandeling met nivolumab/chemotherapie.”
PFS hoger
De publicatie in The New England Journal of Medicinegaat in op uitkomsten bij de patiënten met een hoge TMB die behandeld zijn met nivolumab/ipilimumab of met chemotherapie. De mediane PFS in deze patiëntengroepen bedroeg 7,2 versus 5,5 maanden (HR 0,58; 97,5% BI 0,41-0,81; p<0,001); het percentage patiënten met PFS na één jaar bedroeg 43% versus 13%. Aangezien van alle patiënten de PD-L1-expressie bekend was, zijn deze uitkomsten vervolgens nog uitgesplitst naar deze parameter. Voor zowel patiënten met een PD-L1-expressie hoger dan 1% (n=213) als patiënten met een PD-L1-expressie lager dan 1% (n=86) waren de mediane PFS en het percentage patiënten met PFS na één jaar hoger bij behandeling met nivolumab/ipilimumab dan bij behandeling met chemotherapie. Ook het objectieve responspercentage (ORR) was hoger bij behandeling met nivolumab/ipilimumab versus chemotherapie (45,3% versus 26,9%), alsmede de mediane duur van de respons (niet bereikt versus 5,4 maanden; aanhoudende respons na één jaar 68% versus 25%).
De presentaties tijdens de AACR-meeting en het ASCO-congres bevatten ook enkele gegevens over de patiënten met een hoge TMB die behandeld zijn met nivolumab (in geval van PD-L1-expressie hoger dan 1%; n=102) of nivolumab/chemotherapie (in geval van PD-L1-expressie lager dan 1%; n=43). Het percentage patiënten dat na één jaar behandeling met nivolumab nog progressievrij was, bedroeg 29%; het percentage patiënten dat na één jaar behandeling met nivolumab/chemotherapie nog progressievrij was, bedroeg 27%. In beide gevallen dus tussen de resultaten van een behandeling met nivolumab/ipilimumab en chemotherapie in.
Waardevolle resultaten
Op de vraag hoe nuttig en bruikbaar deze uitkomsten van de CheckMate 227-studie zijn, geeft Theelen een tweeledig antwoord. “Op zich zijn dit zeer interessante en waardevolle resultaten. Ze onderbouwen het idee dat TMB bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC mogelijk een goede predictieve biomarker is voor de selectie van patiënten die baat zouden hebben bij een eerstelijnsbehandeling met immunotherapie. Over de hele lijn pakt bij patiënten met een hoge TMB de behandeling met nivolumab/ipilimumab gunstiger uit dan een behandeling met chemotherapie alleen. Dat wil echter niet zeggen dat deze studieresultaten direct de weg plaveien voor een behandeling met nivolumab/ipilimumab als eerste keuze bij patiënten met een hoge TMB. Om te beginnen suggereren de resultaten bij de patiënten die behandeld zijn met alleen nivolumab dat deze monotherapie voor een deel van de patiënten voldoende is. Het lijkt dan weinig zinvol om deze patiënten bloot te stellen aan de extra toxiciteit die de combinatiebehandeling met zich meebrengt.
Het probleem in de praktijk is echter dat we momenteel nog geen parameters hebben om vooraf te bepalen bij welke patiënten monotherapie afdoende is en bij welke patiënten niet. Daarnaast zitten we met nog enkele praktische problemen. Zo is de behandeling met nivolumab/ipilimumab momenteel nog niet door de EMA goedgekeurd. Komt die goedkeuring er op basis van de CheckMate 227-studie, dan is het vervolgens maar de vraag of de Commissie BOM van de NVMO zich bevoegd vindt om een advies over deze behandeling uit te brengen. Immers, het betreft uitkomsten op basis van een analyse van een niet-vooraf aangekondigde subgroep. Dat valt niet onder het mandaat van de Commissie BOM. Er zullen dus nog aanvullende studies nodig zijn om deze behandeling met de juiste indicatie geregistreerd te krijgen en er een positief advies van de Commissie BOM voor te verkrijgen.”
TMB-test
En dan is er nog de praktische kant van de TMB-meting. Theelen: “In Nederland hebben we daar nu nog amper toegang tot. In de CheckMate 227-studie zijn deze bepalingen centraal door een firma uitgevoerd. De stemming in Nederland is dat we hier zelf één of meer TMB-faciliteiten moeten opzetten en er een consensus komt over de TMB-test. Welke test gaan we dan gebruiken, welke afkapwaarde definieert een hoge TMB en hoe zal deze gerapporteerd worden? Dus, al met al ben ik - en met mij veel collega’s in den lande - van mening dat de CheckMate 227-studie interessante uitkomsten heeft opgeleverd, maar dat die nog niet panklaar zijn voor toepassing in de kliniek. Vooralsnog blijft eerstelijnsimmunotherapie bij gemetastaseerd NSCLC dus nog beperkt tot patiënten met een PD-L1-expressie hoger dan 50% die we momenteel kunnen behandelen met pembrolizumab en binnenkort mogelijk ook met pembrolizumab plus chemotherapie. Dit zullen de standaarden zijn waar een combinatie van nivolumab plus ipilimumab mee vergeleken gaat worden.”
Referenties
1. Hellmann MD, et al. N Engl J Med 2018;378:2093-104.
2. Carbone DP, et al. N Engl J Med 2017;376:2415-26.
3. Hellmann MD, et al. Cancer Cell 2018;33:853-61.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
