Met commentaar van dr. Jan von der Thüsen, patholoog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
Genomische analyse van celvrij DNA dat circuleert in het bloed kan gebruikt worden voor de detectie van vroeg-stadiumlongkanker. Dat rapporteerden onderzoekers van de Circulating Cell-Free Genome Atlas (CCGA)-studie tijdens de 2018 ASCO Annual Meeting.
De CCGA-studie is een grote, observationele studie in de Verenigde Staten en Canada die de waarde onderzoekt van in het bloed circulerend DNA afkomstig van tumoren.1In de studie zijn tot nu toe meer dan 12.000 van de geplande 15.000 deelnemers geïncludeerd (70% met kanker, 30% zonder kanker), en in Chicago werden de resultaten gepresenteerd van de eerste, vooraf geplande substudie van de CCGA-studie. De onderzoekers voerden in deze substudie drie prototype sequencingassays uit op bloedmonsters van ongeveer 1.700 deelnemers met verschillende soorten kanker. De resultaten van verschillende andere typen kanker werden apart gepresenteerd tijdens het ASCO-congres.2,3,4
Dr. Geoffry R. Oxnard (Harvard Medical School, Boston, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten van een studie gericht op de genomische analyse van circulerend celvrij DNA voor de detectie van vroeg-stadiumlongkanker. Bij 127 patiënten met longkanker werden drie soorten assays getest: targeted sequencing, whole genome sequencing(WGS) en whole genome bisulfite sequencing(WGBS).
De onderzoekers lieten zien dat het biologische signaal voor longkanker vergelijkbaar was tussen de drie soorten assays, en dat het signaal toenam met het kankerstadium. Oxnard liet verder zien dat WGBS 41% van de vroeg-stadium (I-IIIA)-longkankers detecteerde, en 89% van de laat-stadium (IIIB-IV)-longkankers, met een specificiteit van 98%. De WGS-assay had een vergelijkbare efficiëntie en detecteerde 38% van de vroeg-stadiumlongkankers en 87% van de laat-stadiumlongkankers. Met targeted sequencingdetecteerden de onderzoekers respectievelijk 51% en 89% van de vroeg- en laat-stadiumlongkankers.
De eerste resultaten suggereren dat alle drie de soorten assays longkanker kunnen detecteren met een lage mate van fout-positiviteit. Slechts vijf van de 580 controles (<1%) vertoonden een longkankersignaal in elk van de drie soorten assays. Van deze vijf deelnemers werden twee personen later alsnog gediagnosticeerd met kanker (één met stadium III-ovariumcarcinoom en één met stadium II-endometriumcarcinoom). Anders dan bij circulerend tumor-DNA worden bij celvrij DNA de witte bloedcellen uitgefilterd, zodat eventuele mutaties in de witte bloedcellen niet kunnen leiden tot fout-positieve uitslagen, aldus Oxnard.
De onderzoekers verifiëren de resultaten momenteel in een onafhankelijke groep van ongeveer 1.000 deelnemers. “Dit zijn veelbelovende resultaten, en de volgende stappen zijn om de assays verder te optimaliseren en de resultaten te valideren bij een grotere groep mensen”, zei Oxnard. Hij verwacht dat door grotere aantallen en de toepassing van machine learningde prestatie van de assays zal verbeteren.
Referenties
1. Oxnard GR, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr LBA8501.
2. Liu MC, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 536.
3. Klein EA, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 12021.
4. Swanton C, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 12003.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Jan von der Thüsen, patholoog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
Screening voor longkanker kent in de Verenigde Staten, ondanks de beschikbaarheid hiervan middels beeldvorming met CT, om diverse redenen een lage acceptatie (slechts 1,9% volgens de auteurs). Daarnaast is uit diverse studies inmiddels bekend dat de specificiteit van CT-screening voor longkanker, afhankelijk van het gekozen algoritme en het a-priori-risicoprofiel van de onderzochte populatie, over het algemeen nog voor verbetering vatbaar is. Oxnard en collega’s suggereren dat analyse van celvrij DNA in het bloed een manier kan zijn om het percentage deelnemers en de voorspellende waarde van screening te verhogen. Middels de CCGA-studie probeert men inzicht te krijgen in de relatieve sensitiviteit en specificteit van diverse technieken voor het opsporen van genomische afwijkingen in het bloed om daarmee ten tijde van bloedafname niet-gediagnosticeerde longkanker te detecteren.
Een probleem bij de bevindingen van deze studie is dat de verschillende technieken weliswaar vergelijkbare resultaten opleveren, maar voor de naar verwachting best te behandelen en in screening meest relevante stadium I-tumoren een relatief beperkte sensitiviteit vertonen van minder dan 20% in de controlegroep van bekende longkankerpatiënten. De sensitiviteit blijkt in deze groep vergelijkbaar voor adeno- en plaveiselcelcarcinoom, en is mogelijk beter voor kleincellig carcinoom, waarbij het echter vermoedelijk patiënten met een tumor in een hoger stadium betreft. Daarbij komt dat in de gepresenteerde resultaten van de niet-kankergroep slechts twee van de vijf positief geteste patiënten (<1% van het totaal) daadwerkelijk een maligniteit bleken te hebben (één endometrium- en één ovarium-, geen longcarcinoom). Het betreft tot dusverre weliswaar slechts een kleine subpopulatie uit de volledige studie en de follow-up van deze patiënten loopt nog, maar ook de specificiteit is tot nu toe dus slechts 40% voor alle tumortypen. Selectie van de te testen populatie op basis van klinische risicostratificatie zou de voorspellende waarde waarschijnlijk kunnen verbeteren.
Verder moet worden opgemerkt dat uit deze studie is gebleken dat clonal hematopoiesis ofindeterminate potential(CHIP), een natuurlijk verschijnsel dat toeneemt met de leeftijd, zorgt voor 98% van de in het bloed gedetecteerde genomische afwijkingen, en ook bij kankerpatiënten nog steeds 54% uitmaakt. Dit is een belangrijke verstorende factor, waarvoor middels analyse van het DNA uit witte bloedcellen gecorrigeerd moet worden. Dit maakt de test complex en de statistiek die wordt gebruikt voor analyse cruciaal in het bepalen van het niveau van sensitiviteit en specificiteit, met name gezien het feit dat ook bij CHIP ‘behandelbare’ mutaties kunnen voorkomen die wij kennen uit de (long)oncologie.
Ondanks, en eigenlijk juist door deze kanttekeningen, is deze studie belangrijk voor het bepalen van de mogelijkheden en beperkingen van DNA-tests in bloed voor de vroegdiagnostiek van (long)kanker, en identificeert talrijke parameters waarmee rekening dient te worden gehouden in toekomstig onderzoek op dit gebied.
Oncologie Up-to-date2018 vol 9 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
