Veel patiënten met prostaatkanker worden behandeld met middelen die de activiteit van de androgeenreceptor remmen. Dit effect is vaak tijdelijk: de tumor wordt resistent en gaat weer groeien. Onderzoekers onder leiding van internist-oncoloog dr. Niven Mehra (Radboudumc, Nijmegen) zijn op zoek naar een biomarker waarmee deze omslag kan worden voorspeld. Zij hopen die te kunnen bepalen in celvrij DNA in het bloed. Een verkenning van de beschikbare kennis hierover leidde al tot sterke aanknopingspunten, zo vertelt hij samen met medisch biologe Sofie Tolmeijer MSc.
Androgeendeprivatietherapie onderdrukt de activiteit van androgeenreceptoren (AR) door de testosteronproductie met ongeveer 95% te remmen. Dat is aanvankelijk voldoende om de groei van prostaattumoren nagenoeg stil te leggen. Als dit effect is uitgewerkt, kan worden teruggevallen op tweedelijnsmiddelen, zoals abirateron en enzalutamide. Het eerste middel blokkeert de synthese van testosteron, het tweede de binding van androgenen aan de receptor. Ook deze middelen werken slechts tijdelijk.
Na verloop van tijd kunnen verschillende resistentiemechanismen optreden. Eén veel voorkomende is de vorming van AR-V7. Deze AR-variant ontstaat als tijdens de synthese van AR afwijkende splicing van het mRNA optreedt. Daardoor ontstaat een onvolledig AR-eiwit dat ook nog ligandonafhankelijk is. Dat betekent dat er geen androgenen nodig zijn om het te activeren. Het vertoont dus autonoom AR-activiteit. Een tweede resistentiemechanisme is een toename van het aantal kopieën van het AR-gen in het DNA van de tumorcellen. Dit verschijnsel wordt AR-gain genoemd. Beide mechanismen kunnen tegelijkertijd optreden.
“Gebleken is dat wanneer het aantal AR-kopieën sterk toeneemt, de kans dat ook AR-V7 ontstaat veel groter is. Er spelen dus twee gekoppelde reacties: één op DNA- en één op RNA-niveau. Het optreden van een van beide voorspelt niet veel goeds”, zegt Niven Mehra. “De toename van de AR, soms tot 50 keer zoveel kopieën, is echter de afwijking die we het vaakst zien en ook kennen uit DNA-onderzoek van biopten. Daarnaast zijn er nog andere veranderingen bekend, zoals complexere DNA-herschikkingen in de androgeenreceptor. Deze kunnen leiden tot constitutief actieve AR-varianten die geassocieerd lijken te zijn met resistentie voor AR-remmers. In dat geval is chemotherapie de aangewezen behandeling.”
Celvrij DNA
Sofie Tolmeijer onderzoekt de mogelijkheden om aan de hand van celvrij DNA (cfDNA) bij patiënten met prostaatkanker de reactie op de behandeling te volgen. Zij hoopt zo een biomarker te vinden die het ontstaan van resistentie vroeg signaleert en aangeeft wanneer het nodig is om met AR-remmers te stoppen, de medicatie te verhogen of over te gaan op een alternatieve behandelstrategie.
cfDNA wordt gewonnen uit het bloed. Tolmeijer: “cfDNA kan van gezonde cellen afkomstig zijn, maar ook van de tumor. Het wordt ook weer snel afgebroken, zodat je, als je het in het bloed aantreft, een actueel beeld hebt van de afwijkingen die op dat moment in de tumor aanwezig zijn.” Een belangrijk voordeel van cfDNA is dat het niet nodig is om een biopsie van de tumor(en) zelf te nemen.
Dat cfDNA een bruikbare techniek is om het ontstaan van resistentie tegen androgeen(receptor)remmers te volgen, volgt onder andere uit een meta-analyse van zestien studies die Tolmeijer, Mehra en collega’s deze zomer publiceerden in JCO Precision Oncology.1 Daaruit blijkt dat bij patiënten bij wie AR-gain optreedt en die behandeld worden met AR-remmers de progressievrije en algehele overleving twee tot vier keer korter is ten opzichte van patiënten bij wie AR-gain uitblijft. Deze associaties waren onafhankelijk van de gehanteerde meettechnieken om AR-gain te bepalen. Enkele papers suggereren dat de via cfDNA gemeten AR-gain mogelijk een betere voorspeller is van resistentie dan de bepalingen van AR-V7 aan in bloed circulerende tumorcellen (CTC).
Taxanen
Interessant zijn ook de gegevens met betrekking tot chemotherapie met taxanen die uit de meta-analyse naar voren kwamen. Het meest gebruikte middel, docetaxel, verstoort de celdeling door aan te grijpen op de microtubuli. Microtubuli zijn betrokken bij de celdeling alsmede bij het transport van AR-moleculen naar de celkern. Hierdoor heeft docetaxel niet alleen effect op de celdeling, maar ook op de activiteit van de AR in de celkern. AR-V7 wordt niet getransporteerd over de microtubuli en lijkt dan ook niet gevoelig voor docetaxel. Mehra: “Als je bijvoorbeeld CTC’s van patiënten die behandeld zijn met docetaxel op AR en AR-V7 kleurt, dan zie je dat de receptor zich ophoopt in het cytoplasma en niet in de kern. AR-V7 kan echter nog steeds naar de kern ondanks de behandeling met docetaxel.” Het feit dat docetaxel mogelijk verminderde grip heeft op AR-V7, terwijl de vorming hiervan parallel loopt met de AR-gain, verklaart mede de geleidelijk afnemende effectiviteit van dit middel.
Van het middel cabazitaxel is duidelijk dat het voornamelijk onafhankelijk van het AR-gen werkt. Daarnaast lijkt zijn werking ook onafhankelijk van de AR-V7-status. Dat verklaart waarom AR-gain een ander effect heeft op de werking van docetaxel dan op cabazitaxel. De onderzoekers denken daarom dat patiënten bij wie met cfDNA AR-gain wordt vastgesteld wel eens meer baat zouden kunnen hebben bij cabazitaxel dan bij AR-remmers. Het omgekeerde geldt voor patiënten waarbij (nog) geen AR-gain optreedt. Voor deze mensen hebben dan de AR-remmers de voorkeur.
Vervolgonderzoek
Tolmeijer legt zich in haar onderzoek verder toe op het valideren van deze uitkomsten in verschillende situaties. “We hebben een heel mooi cohort van prostaatkankerpatiënten die met eerstelijnstherapie behandeld worden”, vertelt ze. “We weten ook wat de farmacodynamiek en -kinetiek is van de middelen die ze hebben gekregen. De vraag is onder meer bij welke doses AR-remmers we AR in het bloed vinden en AR-gain vaststellen. Daarnaast hebben we een cohort van circa 300 patiënten van wie we ook een biopt hebben. Door AR en afwijkende vormen daarvan in het bloed te meten, krijgen we een veel beter beeld van de correlatie tussen weefsel en bloed en hopen we ook iets van de respons op verschillende middelen te kunnen zien. Of iets van de evolutie van de tumor.”
Referentie
1. Tolmeijer SH, et al. JCO Precis Oncol 2020;4:714-25.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
Enhancer
AR-gain hoeft niet per se tot resistentie tegen AR-remmers te leiden. Hier zijn duidelijk alternatieve mechanismen aan het werk die zowel AR-afhankelijk als AR-onafhankelijk kunnen zijn. Zo is vastgesteld dat de respons op AR-remmers bij patiënten met acht kopieën van het AR-gen slechter is dan bij patiënten met slechts twee kopieën. Dan is er ook nog de AR-enhancer, een transcriptiefactor die de activiteit van het AR-gen reguleert. Aangetoond is ook dat het aantal kopieën hiervan kan toenemen tijdens een behandeling met AR-remmers. Daardoor neemt de AR-expressie toe en kan resistentie tegen AR-remmers ontstaan. Als er een cut-offwaarde wordt vastgesteld boven welk niveau AR-gain tot resistentie leidt, wordt het nodig om ook de enhancer gain mee te bepalen.