CAR-T-celtherapie is een belangrijke toevoeging aan het behandelarsenaal voor patiënten die weinig andere opties meer hebben. Wat is nu de stand van zaken met CAR-T-celtherapie in Nederland? Welke voordelen kan de productie van CAR-T-cellen in het eigen ziekenhuis bieden? En hoever is de ontwikkeling van deze en andere cellulaire therapieën bij solide tumoren? Vier experts geven uitleg.
Een chimere antigeenreceptor (CAR) bestaat uit een extracellulair antigeenbindend domein, meestal de variabele ketens van een antilichaam, gefuseerd met domeinen van de T-celreceptor die zorgen voor T-celactivering. Bij CAR-T-celtherapie worden deze CAR’s in het laboratorium ingebouwd in de T-cellen van een patiënt. De CAR-T-cellen herkennen elke cel waarop het antigeen aanwezig is, en kunnen zo bij teruggave aan de patiënt een tumorspecifieke immuunrespons op gang brengen.
De eerste successen werden ongeveer tien jaar geleden behaald bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met leukemie of lymfomen, van wie een aantal nu nog steeds in leven zijn. Inmiddels is deze therapie in Nederland goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en jongvolwassenen (tot en met 25 jaar) met acute lymfatische leukemie (ALL) en voor volwassenen met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) na twee eerdere lijnen therapie. In studieverband worden CAR-T-cellen ook al toegepast bij mantelcellymfoom, multipel myeloom en een aantal solide tumoren.
Leukemie bij kinderen
CAR-T-celtherapie is al vergoede zorg voor sommige kinderen met voorloper B-cel ALL, de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen, vertelt kinderoncoloog dr. Marc Bierings (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht). “Dat doen we voor kinderen bij wie standaardtherapie op meerdere fronten niet voldoende effect heeft gehad. We zijn ook aan het verkennen wat het aan bestaande therapie zou kunnen vervangen, zoals bijvoorbeeld donorstamceltransplantatie. Dat is een redelijk effectieve manier van behandelen, maar wel met veel bijwerkingen op de lange termijn, en ook forse gezondheidsrisico’s. Kun je dat dan vervangen door CAR-T-celtherapie? Dat is simpel gezegd een niet-toxische behandeling van matige effectiviteit. Je bereikt daarmee alleen nu nog geen definitieve genezing bij het grootste deel van de patiënten. Is er een groep kinderen bij wie dat wel kan, en wie zijn dat dan? Het probleem is deels ook dat de huidige behandeling zulke goede resultaten geeft, met wel 90% overleving. Dan moet je heel zeker zijn van je zaak voordat je dat gaat vergelijken met iets heel nieuws.”
Inmiddels zijn in het Prinses Máxima Centrum zo’n dertig kinderen behandeld met CAR-T-celtherapie. “In deze uitgebreid voorbehandelde groep hebben we wel genezing of opnieuw remissie bereikt, maar bij een groot deel van de patiënten is dit op zichzelf niet genoeg.” Daarom verkennen ze nu mogelijkheden om de therapie effectiever te maken.
Kleine of unieke groepen
Een volgende stap kan zijn om het CAR-T-celproduct zelf te gaan maken. Een van de voordelen is dat je zelf variaties aan het product kunt aanbrengen, aldus Bierings. Het Prinses Máxima Centrum is daarvoor al voorbereidingen aan het treffen. Het zelf produceren levert wel een spanningsveld op met de farmaceutische industrie. “Ik begrijp hun standpunt, maar we moeten ook de academische ruimte houden om voor kleine of unieke groepen patiënten, die voor de industrie niet interessant zijn, zelf specialistische producten te maken waarmee we tot genezing kunnen komen.” Toch pleit hij ook voor een zekere nuance waar het gaat om de rol van de industrie: “Ik heb er respect voor dat ze de hele infrastructuur hebben opgezet. Ze hebben veel geïnvesteerd in zowel die infrastructuur als klinische studies, en dat heeft ons ook veel goeds gebracht.”
Neuroblastomen en hersentumoren
Voor kinderen met een hooggradig neuroblastoom of een hersentumor zijn de resultaten met bestaande behandelingen matig. Vanuit dat gebied worden de ontwikkelingen met CAR-T-celtherapie dan ook nauwlettend gevolgd. Een mogelijke inzet bij bijvoorbeeld hersentumoren voegt echter wel extra complexiteit toe, zoals het passeren van de bloed-hersenbarrière en het kiezen van een goede target, vertelt Bierings.
“Voor hersentumoren en neuroblastomen zijn al wat successen gerapporteerd, bij kleine aantallen patiënten. Maar dit veld staat voor hobbels die in de hemato-oncologie minder groot zijn. Pessimistisch gezegd is CD19 misschien zo’n goed target omdat je prima zonder B-cellen kunt leven. Het targeten van myeloïde cellen of T-cellen levert vaak al meer problemen op met wat je daarnaast allemaal nog uitschakelt. Wat niet wegneemt dat er nog veel strategieën zijn te bedenken. Je zou bijvoorbeeld met CAR-T-celtherapie diepere remissies kunnen bereiken, waarna je een stamceltransplantatie kunt geven.”
DLBCL
Bij volwassenen kan CAR-T-celtherapie ingezet worden bij patiënten met recidief of refractair DLBCL. Inmiddels zijn in Nederland al enkele honderden mensen met DLBCL hiermee behandeld, aldus internist-hematoloog prof. dr. Marie José Kersten (Amsterdam UMC). “Met de landelijke tumorboard bespreken we twee keer per week alle patiënten die verwezen zijn voor CD19-CAR-T-celtherapie. Patiënten die in principe in aanmerking komen, verwijzen we dan naar een van de CAR-T-celcentra. Daar worden ze gescreend, waarna alsnog kan blijken dat iemand toch niet in aanmerking komt. We houden vrij strenge criteria aan, omdat het een ingewikkelde en in potentie toxische behandeling is, waarvoor patiënten voldoende fit moeten zijn om daar doorheen te komen.”
De behandeling is ook duur, zo’n 350.000 euro per persoon, wat vraagt om doelmatige inzet: maakt de patiënt kans om de therapie ook daadwerkelijk te krijgen (gezien de wachttijd) en om te genezen? Ongeveer 40% van de mensen wordt afgewezen, vaak omdat de ziekte te snel progressief is en er geen goede mogelijkheden meer zijn om de wachttijd te overbruggen.1 Degenen die wel in aanmerking komen, krijgen op dit moment behandeling met axicabtagene ciloleucel (axi-cel).
Toxiciteit
Omdat axi-cel gericht is op CD19, heeft het ook effect op de normale B-cellen. Kersten: “In de periode kort na de infusie kan toxiciteit optreden, zoals een cytokinestorm met hoge koorts, lage bloeddruk, kortademigheid en andere orgaantoxiciteit. Ook neurologische afwijkingen komen voor, variërend van trillende handen tot niet goed uit je woorden kunnen komen en sufheid, en in een heel enkel geval epileptische aanvallen.
Vanwege deze acute toxiciteit is het belangrijk dat de hele behandeling in een centrum gebeurt waar niet alleen de hematologen, maar ook de neurologen, cardiologen en intensive-careartsen weten hoe je met die bijwerkingen moet omgaan. Daarnaast is er een toegenomen risico op infecties, omdat deze patiënten langdurig ook geen normale B-cellen meer hebben. Een additioneel probleem is de invloed die dit mogelijk heeft op hun respons op COVID-19-vaccinatie, dat zijn we nu in een landelijke studie aan het onderzoeken. We zien wel dat een belangrijk deel van de patiënten die in remissie blijven, na ongeveer twee jaar hun B-cellen weer terugkrijgen.”
Andere indicaties
Kersten verwacht dat CAR-T-celtherapie in de nabije toekomst ook bij andere indicaties toegepast kan worden. “We hebben vanuit Nederland meegedaan aan drie grote, gerandomiseerde studies waarbij CD19-CAR-T-cellen in de tweede lijn werden gegeven, waarbij rechtstreeks werd vergeleken met hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. De resultaten daarvan worden eind dit jaar op het ASH-congres gepresenteerd. Dit zou kunnen betekenen dat CD19-CAR-T-celbehandeling naar de tweede lijn gaat.
Daarnaast zijn er fase 2-studies gedaan bij patiënten met mantelcellymfoom en folliculair lymfoom. Die resultaten zien er goed uit, maar in Nederland is behandeling van deze patiënten buiten studieverband nog niet mogelijk, omdat er nog geen registratie en vergoeding is. Ook bij multipel myeloom worden veelbelovende resultaten geboekt in fase 2-studies, al is de follow-up nog relatief kort.
Van elke tien patiënten met DLBCL die behandeld worden met CAR-T-celtherapie, hebben drie tot vier patiënten langdurige overleving, en deze patiënten zijn mogelijk genezen. Dat is voor deze groep een indrukwekkend resultaat, maar het betekent ook dat dit voor zes van de tien niet geldt. Door landelijk biopten te verzamelen, CAR-T-cellen in het bloed te volgen en een behandelingsdatabase bij te houden proberen we erachter te komen wat deze patiënten van elkaar onderscheidt. In de toekomst hopen we enerzijds hierdoor nog beter de patiënten te kunnen selecteren die langdurig baat hebben bij de behandeling en anderzijds de behandeling nog verder te kunnen verbeteren.”
Langdurig productieproces
In Groningen is al enkele jaren ervaring met CAR-T-celtherapie bij diverse hematologische maligniteiten en longkanker, vertelt internist-hematoloog dr. Tom van Meerten (UMC Groningen; UMCG). “De CAR-T-cellen worden nu geproduceerd in commerciële laboratoria, vaak nog in het buitenland. Het grote probleem bij de ziektes waarvoor wij het gebruiken is dat het vaak gaat om uitbehandelde mensen met snel progressieve ziekte, bij wie snel ingrijpen noodzakelijk is.”
Uit het bloed van deze mensen worden T-cellen geïsoleerd en in het laboratorium gemodificeerd zodat de CAR tot expressie komt. “De cellen worden hier bewerkt in een commercieel laboratorium, ingevroren, overgevlogen naar de Verenigde Staten waar de CAR-productie plaatsvindt, en vervolgens weer de omgekeerde route. Van aferese tot teruggave duurt dat hele proces over het algemeen 28 dagen. Daar komt de aanvraag van een productieslot nog bij, dat kan soms pas over twee weken of later. In totaal duurt het vaak zes tot zeven weken. Voor bijna drie kwart van onze patiënten is dat te lang, zodat overbruggende therapie nodig is. Dat kan chemotherapie zijn, maar daardoor kunnen mensen verder verzwakken zodat ze toch geen CAR-T-celtherapie kunnen krijgen, en vaak helpt het onvoldoende, omdat ze al refractair zijn.”
Productie in huis
Daarom start het UMCG in samenwerking met het Radboudumc in Nijmegen, het Erasmus MC in Rotterdam en Amsterdam UMC met een project om in huis CD19-CAR-T-cellen te maken, en in een gerandomiseerde studie te vergelijken met commerciële CAR-T-cellen. “Onze productietijd is acht tot tien dagen, dat is veel korter. Daarmee hopen we bijna drie weken te winnen. Een tweede voordeel is dat de cellen niet meer ingevroren hoeven te worden. We weten dat invriezen de kwaliteit van de T-cellen niet ten goede komt. Bij ons gaat alles vers, dus we verwachten ook wat betere kwaliteit CAR-T-cellen te hebben. En we verwachten ze goedkoper te kunnen maken. Maar als de studie slaagt, is het belangrijkste voordeel dat we veel makkelijker kunnen doorontwikkelen. De CAR die nu commercieel gemaakt is, geeft 40% langetermijnoverleving bij uitbehandelde patiënten, wat fantastisch is, maar wat ook betekent dat 60% nog steeds niet geneest. Als we met in huis geproduceerde CAR-T-cellen dezelfde effectiviteit kunnen behalen, kunnen we misschien ook de CAR beter en specifieker gaan maken.”
Van Meerten ontving voor dit project een grote subsidie van het Zorginstituut en ZonMw. “De studie valt onder de HOVON, wat betekent dat we iedere patiënt in Nederland die ervoor in aanmerking komt deze studie aan kunnen bieden. Naar verwachting kunnen we begin 2022 de eerste patiënten includeren. De studie wordt gebracht vanuit de Immune Effector Cell (IEC)-werkgroep, de eerste werkgroep met daarin een combinatie van clinici, biologen en technologische experts. Voor verdere innovatie na deze studie zitten dan alle experts al bij elkaar.”
In elk academisch ziekenhuis
Er zijn plannen om ook in Nederland een fabriek te bouwen waar CAR-T-cellen geproduceerd kunnen worden, maar zelfs dan verwacht Van Meerten dat point-of-careproductie sneller is. “Ons doel is om dit in elk academisch ziekenhuis te kunnen toepassen. Op een gegeven moment zullen de patiëntenaantallen echter zo groot worden dat eigen productie niet meer haalbaar is voor academische centra, en heb je juist ook commerciële productie nodig. We zouden ons dan kunnen richten op het vinden van CAR-varianten voor zeldzame tumoren, en misschien met de druk vanuit de academie iets aan de prijs kunnen doen.”
Solide tumoren
Anders dan in de hemato-oncologie bevindt CAR-T-celtherapie zich voor de solide tumoren nog in een vroege fase. “Andere cellulaire therapieën zijn al verder in ontwikkeling”, aldus prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog en hoofd van het Celtherapie Programma van het Antoni van Leeuwenhoek (Amsterdam). “De doorbraken met CAR-T-celtherapie blijven nog uit. Met sommige CAR-T-cellen zien we wel degelijk effectiviteit, maar de vraag is of dat voldoende is om de ziekte langdurig onder controle te krijgen. Het gaat vaak om heterogene tumoren, waarbij in een deel van de tumor het doelwit verloren gaat of escapevarianten ontstaan. Je moet ook een doelwit kiezen wat niet op normale cellen voorkomt, omdat je anders enorm veel toxiciteit krijgt. Een ander probleem waar we bij solide tumoren meer mee te maken hebben, is de micro-omgeving van de tumor, die zeer vijandig is voor afweercellen. Met alleen maar het toedienen van CAR-T-cellen of anderszins gemodificeerde T-cellen kun je dat waarschijnlijk niet bestrijden, misschien zijn combinaties nodig met bijvoorbeeld checkpointremmers.”
Momenteel lopen bij het Antoni van Leeuwenhoek studies met CAR-T-celtherapie bij ovarium-, testis- en niercelcarcinoom, en Haanen verwacht dat er meer studies aankomen. “Nieuw op het gebied van CAR-T-celtherapie is om in plaats van autologe T-cellen van de patiënt, allogene T-cellen van een universele donor te gebruiken. Die kunnen we aan een groot deel van de patiënten geven.”
T-celreceptoren
“In plaats van een CAR maken we soms ook gebruik van de oorspronkelijke T-celreceptor (TCR) die normaal in T-cellen aanwezig is. Een TCR gericht tegen een bepaald eiwit plaatsen we dan in nieuwe T-cellen (TCR-gemodificeerde T-cellen). Anders dan CAR’s, die gericht zijn tegen een bepaald eiwit op het celoppervlak, herkennen TCR’s eiwitfragmenten die gepresenteerd worden door HLA-eiwitten, en die fragmenten zijn afkomstig van eiwitten ín de cel. Een TCR kan dus andere dingen zien dan CAR’s”, legt Haanen uit.
Eiwitten die in kankercellen voorkomen, en niet of nauwelijks in normale cellen, zijn ideale kandidaten. Een van die eiwitten is NY-ESO-1, dat voorkomt in zowel hematologische maligniteiten als solide tumoren. “Hiermee doen we nu onderzoek bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en synoviosarcoom. Patiënten met synoviosarcoom hebben vaak een hele hoge expressie van dit eiwit. De kans op inclusie in deze studie is wel kleiner, omdat een patiënt naast NY-ESO-1 ook het juiste HLA-eiwit moet hebben.”
Een andere nieuwe ontwikkeling bij TCR-gemodificeerde T-celtherapie is het gebruik van neoantigeenspecifieke TCR’s. In tumorcellen komen vaak mutaties voor die leiden tot veranderde eiwitten, en daardoor ook tot kleine verschillen in de eiwitfragmenten die gepresenteerd worden door HLA-eiwitten. Haanen: “TCR’s zijn uitermate gevoelig om die kleine verschillen te herkennen. Deze mutaties komen eigenlijk alleen in kankercellen voor, en je hebt hiermee dus een heel specifieke vorm van therapie in handen. Een probleem is wel dat die mutaties uniek zijn per kankertype en per patiënt, en je dus een heel gepersonaliseerde therapie aan het ontwikkelen bent. Het kost op dit moment drie tot vier maanden om die cellen klaar te maken, dus het is niet eenvoudig, maar we hebben er hoge verwachtingen van. We bereiden ons nu voor op twee klinische studies die over een à twee jaar de kliniek in gaan.”
Tumorinfiltrerende lymfocyten
Het verst in ontwikkeling bij solide tumoren is de behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Deze cellen worden verkregen uit gereseceerde metastasen, en vervolgens in het laboratorium gereactiveerd en vermenigvuldigd, waarna grote aantallen TIL’s worden teruggegeven aan de patiënt.
“Op basis van fase 2-studies lopen er op dit moment aanvragen voor goedkeuring van TIL-behandeling bij patiënten met uitgezaaid melanoom die niet meer reageren op checkpointremmers. In die populatie is de responskans met TIL-behandeling zo’n 35-40%, waarbij ook de overleving verbetert. Deze behandeling geven we in Nederland in het kader van een gerandomiseerde fase 3-studie, de eerste ter wereld met een celtherapieproduct bij solide tumoren. We hopen volgend jaar de eerste analyses te kunnen doen.”
Referentie
1. Spanjaart AM, et al. Ned Tijdschr Hematol 2021;18:68-76.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
