De eerste studies met CAR-T-cellen bij multipel myeloom laten veelbelovende resultaten zien. Er ontstaan echter nog geen plateaus in de overlevingscurves, zoals bij sommige andere hematologische maligniteiten. “We proberen de therapie daarom op verschillende manieren te verbeteren”, vertelt internist-hematoloog dr. Inger Nijhof uit het Amsterdam UMC, locatie VUmc.
CAR-T-celtherapie is een bijzonder soort immunotherapie waarbij gemodificeerde T-cellen van de patiënt worden ingezet tegen kanker. CAR staat voor chimere antigeenreceptor. “We maken CAR-T-cellen door eigen T-cellen van een patiënt uit het bloed te filteren via leukaferese”, vertelt Inger Nijhof. Die T-cellen worden in het laboratorium met behulp van een virus of met de CRISPR-Cas9-techniek genetisch zo gemodificeerd dat ze op hun oppervlak een receptor tot expressie brengen die gericht is tegen een tumorkenmerk. Daarnaast krijgen ze aan de binnenzijde co-stimulatoire signalen die de CAR-T-cel extra kunnen activeren. Zo ontstaan chimere cellen die zowel een antigeenherkenningsdomein hebben waarmee ze aan de tumorcel kunnen binden, als de sterke cellulaire machinerie van een T-cel om een cytotoxische reactie te kunnen starten. Deze CAR-T-cellen worden vervolgens in het laboratorium geëxpandeerd en in de bloedsomloop van de patiënt gebracht. Als de therapie aanslaat herkennen de CAR-T-cellen de tumorcellen en produceren cytokines die de kankercellen doden.
Grote internationale studies
“CAR-T-cellen hebben tot nu toe vooral succes geboekt bij hematologische maligniteiten”, aldus Nijhof. Bij multipel myeloom, haar aandachtsgebied, lopen momenteel verschillende grote, internationale, klinische trials met CAR-T-cellen waaraan ook Nederlandse patiënten kunnen deelnemen. De studies zijn nu nog gericht op patiënten die na alle reguliere behandelingen progressie vertonen. Hun ziekte en conditie moet het toelaten dat zij de zes tot acht weken kunnen wachten, want zo lang duurt het om hun T-cellen in het laboratorium op te werken tot CAR-T-cellen.
Nijhof: “Patiënten kunnen in ons ziekenhuis nu meedoen aan een fase 1/2-studie. Binnenkort gaat er nog een fase 2-studie en een fase 3-studie met CAR-T-therapie voor multipel myeloom open. Bij elk van deze studies worden andere CAR-T-cellen gebruikt, gemaakt door verschillende firma’s. Bijvoorbeeld met andere co-stimulatoire signalen of met een ander aangrijpingspunt, zoals B-cel-maturatieantigeen (BCMA) of APRIl, dat zowel bindt aan BCMA als aan TACI, beide aangrijpingspunten op de multipelmyeloomcel.”
Langdurige respons
Ook preklinisch onderzoek naar de verdere ontwikkeling van CAR-T-celtherapie bij multipel myeloom gaat door. “We zoeken onder meer naar nieuwe aangrijpingspunten en kijken of we de therapie kunnen verbeteren door de co-stimulatoire signalen aan te passen”, vertelt Nijhof. “Helaas zien we nog geen plateau ontstaan in de overlevingscurves na CAR-T-celtherapie bij multipel myeloom, zoals dat wel bij patiënten met een recidief van B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) of non-hodgkinlymfoom wordt gezien.”
Een groot deel van de multipelmyeloompatiënten heeft echter wel een snelle en diepe respons op deze therapie, ondanks de vele voorbehandelingen. De respons houdt ook relatief lang aan, maar uiteindelijk vertoont de ziekte toch weer progressie. “De bedoeling is dat de CAR-T-cellen in het lichaam van de patiënt prolifereren en levenslang blijven functioneren, maar we zien in de studies dat de CAR-T-cellen voor multipel myeloom na verloop van tijd uit het bloed verdwijnen. Bij lymfomen en ALL zijn er wel mensen die een langdurige respons hebben en misschien zelfs genezen zijn. We blijven zoeken naar verbeteringen van de therapie om dat ook voor multipel myeloom te bereiken”, aldus Nijhof.
Soms ernstige bijwerkingen
CAR-T-celtherapie kent ook risico’s, met name de soms ernstige toxiciteit die kan optreden. De therapie wordt daarom vooralsnog alleen gegeven in gespecialiseerde centra. Een van de bijwerkingen is het cytokinereleasesyndroom, een systemische reactie op de vele cytokines die vrijkomen. Die reactie kan mild zijn, met griepachtige verschijnselen, maar ook zo hevig dat een IC-opname noodzakelijk is vanwege bijvoorbeeld ademhalingsproblemen en een lage bloeddruk. Nijhof: “Helaas kunnen we nog niet goed voorspellen bij wie zo’n ernstige reactie op gaat treden. De ernst van de reactie lijkt wel te correleren met de tumorload. Dat is ook wat je verwacht: hoe meer tumorcellen er door de CAR-T-cellen kunnen worden aangevallen, hoe meer cytokines er vrijkomen. Gelukkig kunnen we deze bijwerkingen wel steeds beter opvangen, onder meer met cytokineremmers.”
Patiënten kunnen daarnaast last hebben van neurologische bijwerkingen, zoals uitvalsverschijnselen en verwardheid. “Het is nog niet helemaal duidelijk of deze symptomen veroorzaakt worden doordat de cytokines in het centrale zenuwstelsel terechtkomen of doordat de CAR-T-cellen zelf de bloed-hersenbarrière passeren”, aldus Nijhof.
Dure geneesmiddelen
In 2017 was het groot nieuws in de Verenigde Staten dat de FDA voor het eerst CAR-T-therapie had toegelaten tot de markt. Het ging om CAR-T-celtherapie voor de behandeling van refractaire B-ALL bij mensen tot 25 jaar en diffuus grootcellig B-cellymfoom met tisagenlecleucel en axicabtagene ciloleucel. In 2018 keurde de EMA deze middelen ook goed voor de Europese markt. “Maar dit betekent niet dat we deze behandeling ook meteen wijdverbreid kunnen toepassen. Het kost namelijk veel tijd en laboratoriumcapaciteit om deze cellen te maken”, waarschuwt Nijhof. Een ander heikel punt zijn de kosten, die kunnen oplopen tot ruim 400.000 euro per patiënt. Minister Bruno Bruins heeft in januari van dit jaar besloten om tisagenlecleucel tot januari 2020 toe te laten tot het basispakket voor de behandeling van recidief B-ALL bij patiënten tot 25 jaar. Voor grootcellig B-cellymfoom heeft hij op basis van advies van het Zorginstituut Nederland besloten dat de overlevingswinst met tisagenlecleucel vooralsnog te onzeker is om dit toe te laten tot het basispakket. Ook het middel axicabtagene ciloleucel bevindt zich om die reden nog in de sluis voor dure geneesmiddelen.
Om CAR-T-celtherapie toegankelijker te maken, zoeken onderzoekers van het Amsterdam UMC ook naar mogelijkheden voor een universele CAR-T-celtherapie. Bij deze zogenoemde off-the-shelf CAR-T-therapie worden T-cellen van een donor zodanig aangepast dat ze geen afweerreactie oproepen en zo voor iedere patiënt te gebruiken zijn. “Dit off-the-shelfproduct zou makkelijker in gebruik zijn, omdat patiënten niet meer hoeven te wachten tot hun eigen cellen bewerkt zijn. Maar ook voor deze therapie zijn er nog wel wat hobbels te nemen”, aldus Nijhof. “Het duurt nog wel even voor we naar de kliniek kunnen met deze producten, maar we denken nu al na over hoe dat logistiek zou kunnen gaan.”
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
