CAR-T-cellen die gericht zijn tegen zowel CLL1 als CD33 vertoonden antitumoractiviteit in preklinische studies en in een eerste casus van een fase 1-studie bij gerecidiveerde of refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie. Dr. Fang Liu (Chengdu Military Hospital, China) presenteerde deze resultaten tijdens het 23eEHA-congres in Stockholm.1
Behandeling met chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen gericht tegen CD19 is succesvol gebleken bij B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Recidieven vormen echter nog steeds een probleem, vaak veroorzaakt door verlies van het CD19-epitoop.
Bij acute myeloïde leukemie (AML) vormt de keuze van een doelwit voor CAR-T-celtherapie een uitdaging, omdat AML een stamcelziekte is en veel antigenen deelt met normale hematopoëtische stam- en voorlopercellen. “Na CAR-T-celtherapie is het nodig om de stamcellen te herstellen, een alternatief is om het te geven voorafgaand aan een stamceltransplantatie”, zei Fang Liu.
Samen met haar collega’s ontwierp ze een CAR-T-celtherapie die gericht is op twee antigenen tegelijk: CD33 en CLL1. CD33 komt voor op myeloïde leukemische blasten, maar ook op normale cellen van de myeloïde lijn en hematopoëtische stamcellen (HSC). CLL1 komt voor op maligne cellen bij meer dan 90% van de AML-patiënten. Het komt ook voor op een klein deel van de chemotherapieresistente leukemische stamcellen. Op normale cellen is dit antigeen beperkt tot de myeloïde lijn, en het komt niet voor op HSC.
Met samengestelde (compound; c) CAR-T-cellen die gericht zijn op zowel CD33 als CLL1 kunnen naast de bulk van blasten ook de leukemische stamcellen worden aangepakt. “Het targetten van meerdere antigenen tegelijk zou een effectieve strategie kunnen zijn om recidieven tegen te gaan die vaak gezien worden met enkelvoudige CAR-T-celtherapie”, aldus Liu.
Antitumoractiviteit
Toevoeging van CLL1-CD33 cCAR-T-cellen aan een celkweek resulteerde in de dood van tumorcellijnen die positief waren voor CD33 of CLL1. Ook tumorcellen afkomstig van AML-patiënten verdwenen bijna volledig in coculturesmet de cCAR-T-cellen.
In muizen remde de cCAR-T-celtherapie de groei van REH-cellen (een ALL-cellijn) die CLL1 of CD33 tot expressie brachten, terwijl wildtype REH-cellen uitgroeiden tot leukemie. In een tweede experiment werden muizen geïnjecteerd met de AML-cellijn U937. Behandeling met CLL1-CD33 cCAR-T-cellen remde de tumorgroei, en deze muizen leefden significant langer dan muizen die behandeld werden met controle-CAR-T-cellen.
Een fase 1-studie met CLL1-CD33 cCAR-T-cellen is gaande bij R/R AML. Liu presenteerde de resultaten van een eerste casus uit deze studie, een 44-jarige vrouw met M4 AML bij wie na chemotherapie en conditionering nog steeds 20% leukemische blasten aanwezig waren. Negentien dagen na injectie met CAR-T-cellen was deze vrouw negatief voor minimale restziekte (MRD). De vrouw onderging vervolgens een stamceltransplantatie, en is drie maanden later nog steeds MRD-negatief. De belangrijkste bijwerkingen waren cytokineafgiftesyndroom (cytokine release syndrome)en pancytopenie, beide van voorbijgaande aard.
“CLL1-CD33 cCAR-T-celtherapie kan ontwikkeld worden als een brug naar transplantatie, als aanvulling op chemotherapie, of als op zichzelf staande therapie voor patiënten met AML”, concludeerde Liu.
Referentie
1. Liu F, et al. HemaSphere 2018;2(S1): abstr S149.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
