CAR-T-celtherapie is in Nederland nu ruim drie jaar commercieel beschikbaar voor patiënten met gerecidiveerd of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom. Drs. Anne Spanjaart, drs. Elise Pennings en prof. dr. Marie José Kersten (allen Amsterdam UMC) evalueerden de eerste resultaten van de Nederlandse CAR-T-tumorboard en bespreken recente ontwikkelingen.
CAR-T-celtherapie kan heel effectief zijn, maar kan gepaard gaan met bijwerkingen en is ook kostbaar. “Daarom is het belangrijk om patiënten zo goed mogelijk te selecteren”, legt Anne Spanjaart uit. De CAR-T-tumorboard is een landelijk panel van experts die twee keer per week bespreken of aangemelde patiënten in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie. “In principe worden alle patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor commerciële CAR-T-celtherapie besproken in de tumorboard”, vertelt Marie José Kersten.
Ervaringen tumorboard
In een aan de tumorboard gekoppelde onderzoeksinfrastructuur worden klinische data, patiëntgerapporteerde uitkomsten en biobankmateriaal verzameld. Samen met Elise Pennings evalueerde Spanjaart de ervaringen van de eerste twee jaar.1 Spanjaart: “In die periode zijn 250 patiënten verwezen en besproken. Daarvan hebben er 160 aferese ondergaan en hebben 145 patiënten uiteindelijk de CAR-T-celinfusie gekregen. De reden voor afwijzing was bij de meeste patiënten een te snelle progressie van de ziekte, waarbij er geen opties zijn om de periode tot de CAR-T-celinfusie te overbruggen. Bij het merendeel van de patiënten die wel aferese hebben ondergaan, maar geen CAR-T-celinfusie hebben gekregen, kwam dat ook door te snelle ziekteprogressie.”
De snelheid van het hele proces is dan ook van belang, benadrukt Spanjaart. Tussen de indicatie voor CAR-T-celtherapie en bespreking in de tumorboard zat mediaan zes dagen. Gemiddeld zat er een dag tussen aanmelding en bespreking. De periode tussen bespreking en aferese was mediaan twee weken, en er zat mediaan 35 dagen tussen aferese en CAR-T-celinfusie. “Dat is vergelijkbaar of zelfs iets sneller dan in andere Europese landen. Toch is de tijd tussen aferese en infusie nog vrij lang. In de nieuwe HOVON 161-studie, gecoördineerd door dr. Tom van Meerten (UMC Groningen), worden commerciële CAR-T-cellen vergeleken met academisch geproduceerde CAR-T-cellen. Daarbij is die tijd veel korter, ongeveer zeven dagen.”
Resultaten op populatieniveau
De evaluatie van de eerste twee jaar van de tumorboard liet ook bemoedigende resultaten zien wat betreft respons en overleving. Pennings: “Onze resultaten zijn vergelijkbaar met die van de ZUMA-1-trial, grote Amerikaanse cohorten en de cohorten in Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk, en zijn wat beter dan die van het Duitse en Spaanse cohort.”1 Van de 145 patiënten die een CAR-T-celinfusie kregen, reageerde 84% en behaalde 66% een complete respons. Maar een klein deel van de patiënten met een partiële respons of stabiele ziekte converteerde nog naar een complete respons. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 9,4 maanden, met een eenjaars-PFS van 48%. De mediane algehele overleving (OS) was 31,9 maanden, met een eenjaars-OS van 62%. “Het is mooi dat we op populatieniveau, met bredere inclusiecriteria dan in de landmark ZUMA-1-trial, bijna vergelijkbare resultaten vinden. En dat de resultaten ook vergelijkbaar zijn met die van andere landen”, vindt Pennings. Kersten: “Wat daarbij meespeelt is dat we zijn begonnen in centra die al ervaring hadden vanuit studies. Het blijft moeilijk om nee te zeggen als patiënten geen andere behandelopties hebben, maar dat is wel heel belangrijk bij zo’n intensief traject dat gepaard kan gaan met ernstige bijwerkingen en niet bij iedereen effectief is. We leren steeds meer over CAR-T-celtherapie en het is belangrijk om met zijn allen patiënten te blijven bespreken en samen te beslissen wat de beste behandeling is voor een patiënt.”
Bij de selectie van patiënten is het ook goed om te kijken naar de voorbehandeling, denken de onderzoekers. Zo lijkt bendamustinegebruik in de negen maanden voorafgaand aan CAR-T-celtherapie geassocieerd te zijn met slechtere uitkomsten. “Het is bekend dat dit een lymfotoxische behandeling is”, vertelt Kersten. “We nemen recent bendamustinegebruik wel mee bij de beslissing, maar het is niet zwart-wit. Als bij een patiënt aan CAR-T-celtherapie wordt gedacht als behandeloptie in de nabije toekomst, moeten we een stap vooruitdenken en is bendamustine al dan niet in combinatie met polatuzumab misschien niet een ideaal regime om te geven.”
Uitkomsten bij R/R DLBCL
Voor de introductie van CAR-T-celtherapie waren de uitkomsten van deze patiënten minder goed, zag Pennings toen ze de uitkomsten op populatieniveau in Nederland bekeek in samenwerking met het IKNL.2 Ze analyseerde follow-updata uit de Nederlandse Kankerregistratie van patiënten die tussen 2014 en 2018 gediagnosticeerd waren met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), getransformeerd folliculair lymfoom of primair mediastinaal B-cellymfoom. In dit cohort zaten 197 patiënten die een vervolgbehandeling kregen voor refractaire ziekte of gerecidiveerde ziekte binnen twaalf maanden na autologe stamceltransplantatie en die in de eerste lijn behandeld waren met een antracycline en een anti-CD20-antilichaam. “We vonden een mediane OS van 3,6 maanden en een tweejaars-OS van 13%. Dat zijn slechtere uitkomsten dan die van de SCHOLAR-1-studie.3 Patiënten met refractaire ziekte, primair of op tweede- of laterelijns behandeling, hadden slechtere uitkomsten dan patiënten met een recidief binnen twaalf maanden na autologe stamceltransplantatie”, vertelt Pennings. Kersten vult aan: “Patiënten die primair R-CHOP-refractair zijn, zou je liever in de tweede lijn al CAR-T-celtherapie willen geven. De ZUMA-7- en TRANSFORM-studie lieten zien dat die patiënten daarmee betere uitkomsten hebben, hoewel je ook daarmee niet iedereen geneest.”4,5
Risico secundaire maligniteiten
Bijwerkingen van CAR-T-celtherapie, zoals cytokinereleasesyndroom, neurotoxiciteit en langdurige cytopenie, blijven een punt van aandacht, aldus Kersten. Recentelijk vaardigde de FDA ook een waarschuwing uit voor een verhoogd risico op T-cellymfomen, waar weinig details bij werden gemeld. Kersten: “Daarover is nog wel enige discussie gaande. Er zijn mogelijk twintig T-cellymfomen gemeld bij de FDA na CAR-T-celtherapie, maar het gaat om enkele tienduizenden behandelde patiënten, dus de incidentie is erg laag. Op het recente ASH-congres was wel een poster waarin een lymfoom uit CAR-T-cellen leek te bestaan en er integratie was van CAR-T in het PDX2-gen, maar waarbij de patiënt ook mutaties had in TET2 en JAK, en het is onduidelijk hoe het lymfoom precies is ontstaan.6
Ondanks de lage incidentie van T-cellymfomen is het vooralsnog heel goed om alle patiënten te vervolgen. Of er over- of onderrapportage is, is nog niet duidelijk. Voorlopig is er geen reden om studies te stoppen of on hold te zetten. Dit zijn vaak patiënten zonder andere behandelopties, van wie een belangrijk deel mogelijk kan genezen met CAR-T-celtherapie.”
Duidelijker is het risico op secundaire myeloïde maligniteiten. In een recente meta-analyse bleek 6% van de sterfgevallen na CAR-T-celtherapie daaraan gerelateerd te zijn.7 “In ons cohort zijn drie van de 145 patiënten overleden aan de gevolgen van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie”, vertelt Spanjaart. “Vooralsnog is niet helemaal duidelijk of dit te maken heeft met de CAR-T-celtherapie of een voorgaande behandeling.” Kersten: “Dit is wel iets waar we aandacht aan moeten besteden, zeker als CAR-T-celtherapie in eerdere behandellijnen wordt overwogen.”
Luister ook naar de podcast van dr. Jurjen Versluis met drs. Anne Spanjaart, drs. Elise Pennings en prof. dr. Marie José Kersten, te vinden op oncologie.nu/podcasts
https://www.oncologie.nu/podcasts/car-t-celtherapie-in-nederland-resultaten-en-recente-ontwikkelingen/?key=92f2900d656a3be&exp=1726395049
Referenties
1. Spanjaart AM, et al. Cancers (Basel) 2023;15:4334.
2. Pennings ER, et al. Blood Cancer J 2024;14:3.
3. Crump M, et al. Blood 2017;130:1800-8.
4. Locke FL, et al. N Engl J Med 2022;386:640-54.
5. Kamdar M, et al. Lancet 2022;399:2294-308.
6. Harrison SJ, et al. Blood 2023;142(Suppl_1):6939.
7. Cordas dos Santos DM, et al. Blood 2023:142 (Suppl 1):1064.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
