In mei dit jaar is het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht begonnen patiënten met refractaire acute lymfatische leukemie te behandelen met CAR-T-celtherapie. Een gesprek met kinderarts-oncoloog prof. dr. Josef Vormoor en stamceltransplantatie-kinderarts dr. Marc Bierings. “Het is een fantastische behandelmethode, maar het zal nog even duren voor we het helemaal in de vingers hebben.”
De in Duitsland geboren Josef Vormoor was directeur van het Northern Institute for Cancer Research, Newcastle upon Tyne, Verenigd Koninkrijk, voor hij medio 2018 medisch hoofd werd van de afdeling Hemato-oncologie van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Marc Bierings werkte vanaf 1997 als kinderarts-hematoloog in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, en verhuisde in mei vorig jaar met zijn transplantatieteam naar het nieuwe centrum. Beide heren verwachten veel van de relatief nieuwe CAR-T-celtechnologie waarmee het centrum enige maanden geleden is gestart. Omdat de bijwerkingen op korte en langere termijn mild lijken, is deze behandeloptie voor kinderen, die immers nog een heel leven voor zich hebben, zeer relevant.
Nauwelijks belastend
Autologe CAR-T-cellen worden gemaakt door uit afgenomen bloed van de patiënt middels leukafarese de leukocyten te zuiveren, hieruit de cytotoxische T-cellen te isoleren en dan met behulp van een virale vector hierin het gen van een zogeheten chimere antigen receptor (CAR) in te brengen. Zo’n geconstrueerde CAR combineert in één eiwit het extracellulaire, antigeenbindende deel en de intracellulaire, T-celactiverende functie. De CAR-T-cellen worden in het laboratorium vermeerderd en de patiënt krijgt deze vervolgens via een infuus toegediend.
De Amerikaanse Emily Whitehead, die op zesjarige leeftijd als eerste met dergelijke CAR-T-cellen werd behandeld, is na zeven jaar nog altijd kankervrij. “Het betreft een CAR die het B-celspecifieke membraaneiwit CD19 herkent,” legt Bierings uit. ”Het is een product van de firma Novartis, dat is geïndiceerd voor patiënten tot 25 jaar met acute lymfatische leukemie (ALL) bij wie een reguliere behandeling niet aanslaat of bij wie de ziekte voor de tweede keer terugkomt (ook na een stamceltransplantatie (SCT)). Dat product zelf is duur, zo’n 350.000 euro per patiënt, maar verder vallen de behandelkosten wel mee. De therapie is nauwelijks belastend, met slechts een klein risico op ernstige bijwerkingen. Je moet het zien als een alternatief voor donor-SCT, waarvan de bijwerkingen echt aanzienlijk zijn: graft versus host disease kan huidproblematiek geven, maar ook een fatale diarree, of een chronische ziekte met een langdurige en kostbare opname.”
Vormoor: “We zijn bezig de eerste patiënten te screenen voor een studie bij hoog-risico ALL-patiënten die nog niet getransplanteerd zijn. De primaire vraag is hier of we met CAR-T-therapie een SCT kunnen voorkomen.”
Leven zonder B-cellen
De autologe T-cellen worden in vloeibare stikstof naar de Verenigde Staten gevlogen, bij Novartis genetisch gemanipuleerd en teruggestuurd. Dit soort therapie op maat is volgens Bierings voor de farmaceutische industrie een noviteit. “Het maken van het product vergt drie weken. Aan ons de uitdaging om de patiënt al die tijd in een goede conditie te houden. De CAR-T-cellen herkennen zowel normale als leukemische CD19-positieve B-cellen. Mensen kunnen leven zonder B-cellen - ze krijgen dan de rest van hun leven een maandelijks infuus met antistoffen - vandaar dat het tot nu toe eigenlijk alleen goed lukt bij B-celtumoren. CAR-T-celbehandeling van T-celmaligniteiten impliceert het uitschakelen van alle T-cellen en dan ben je alsnog genoodzaakt tot een SCT.”
ALL-patiënten met een tweede recidief voor wie geen alternatieve behandeling voorhanden is, hebben een overlevingskans van minder dan 10%, maar na CAR-T-celtherapie is dat 40-50%. De eerste studies lieten veel bijwerkingen zien, omdat de betreffende patiënten veel leukemiecellen hadden; dat gaf een heftige ontstekingsreactie: cytokine release syndrome - een derde van de patiënten moest worden behandeld op de Intensive Care. Ook raakten sommige patiënten in coma vanwege het immune-cell associated neurotoxicity syndrome. “Een ander probleem is het risico dat zodra CAR-T-cellen afsterven de leukemie terugkeert. Verder kunnen de leukemische cellen CD19 verliezen. Er wordt nu onderzocht of een combinatie van CAR’s tegen CD19 en CD22 effectiever is. Je kunt dan denken aan een mix van twee typen CAR-T-cellen, of aan één CAR die beide receptoren herkent”, aldus Bierings.
Inmiddels zijn tien patiënten behandeld, bekostigd uit de zorgverzekering. Bierings verwacht dat de leukemie bij ongeveer vier patiënten zal terugkeren, bijvoorbeeld door een te snel verdwijnen van de CAR-T-cellen, of omdat B-cellen CD19 verliezen. Twee patiënten werden met acute bijwerkingen opgenomen op de Intensive Care. “Dat hadden we onder controle, maar we zien nu patiënten met een aantal fenomenen die we nog nauwelijks begrijpen. De EMA heeft ons en Novartis opgelegd om deze patiënten minstens vijftien jaar te volgen - dat stelt ons in staat hier veel van te leren.” Vormoor: “Er bestaat trouwens een merkwaardige scheiding tussen oncologie voor kinderen en volwassenen. Dat is voor deze patiëntengroep niet altijd de beste oplossing. Daarom werken we nauw samen met internist-oncologen voor volwassenen van het UMC Utrecht, zoals hematoloog prof. dr. Jürgen Kuball.”
Goedkopere alternatieven
Bierings vindt het prijzenswaardig dat Novartis de stap heeft gezet om deze therapie naar de patiënt te brengen. “Maar het zou natuurlijk veel efficiënter en goedkoper zijn als we de CAR-T-celtherapie geheel in eigen hand zouden nemen. Dat zal zeker interessant worden zodra deze therapie kan worden ingezet bij B-cellymfomen, een bij volwassenen veel voorkomende ziekte.”
Vormoor denkt dat de kosten brede toepassing in de weg zullen staan. “We beschikken momenteel immers over veel eenvoudigere alternatieven, zoals het bi-specific T-cell engager (BiTe)-antilichaam blinatumomab, dat zowel CD19 als CD3 herkent en zo leukemische en T-cellen samenbrengt. We hebben onlangs de inclusie gesloten van een studie bij kinderen met een eerste ALL-recidief; ze kregen vóór de SCT een inductiebehandeling met drie kuren chemotherapie of twee kuren gevolgd door blinatumomab. Dat laatste lijkt minder bijwerkingen en recidieven te geven.”
Een ander antilichaam dat momenteel in studies wordt onderzocht bij kinderen en volwassenen met ALL, is inotuzumab-ozogamicin: anti-CD22 geconjugeerd aan een toxische stof. Bierings: “Hoog-risicopatiënten krijgen nu veel chemotherapie en vaak een SCT met bestraling. Het is mooi als een zesjarige hierdoor van leukemie geneest, maar de mogelijke prijs is een afname van het IQ met 10-15 punten, een chronische longziekte of, twintig jaar later, een hersentumor. Juist daarom vind ik CAR-T-celtherapie ook zo’n spannende ontwikkeling.”
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
