Bij CAR-T-celtherapie worden de T-lymfocyten van de patiënt genetisch zo veranderd dat ze een eiwit op de tumorcel herkennen. In Nederland behandelt de groep van prof. dr. Marie José Kersten, hoogleraar Klinische hematologie, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, patiënten met lymfoom en acute lymfatische leukemie in klinische trials met deze vorm van immunotherapie. De eerste spectaculaire resultaten zijn geboekt, maar de bijwerkingen die sommige patiënten treffen vormen een punt van zorg.
Wie op internet zoekt naar ‘Emma Whitehead’ vindt foto’s van een vrolijk meisje dat met een krijtbordje laat zien hoelang ze al kankervrij is: eerst één jaar, dan twee jaar, en op de recentste foto staat een lachende tiener die nu vijf jaar kankervrij is. Een paar jaar eerder zag het er zeer slecht uit voor de Amerikaanse scholier. In 2010 kreeg ze op vijfjarige leeftijd de diagnose acute lymfatische leukemie (ALL). Na twee recidieven waren de bestaande therapeutische mogelijkheden uitgeput. In 2012 mocht zij daarom als eerste kind ter wereld meedoen aan een klinische trial met CAR-T-cellen in het Children’s Hospital of Philadelphia (Verenigde Staten). Voor deze vorm van immunotherapie worden eigen T-cellen van de patiënt afgenomen. In het laboratorium krijgen deze cellen via een virale vector een stukje DNA van B-cellen toegevoegd. Zo ontstaan CAR-T-cellen – CAR staat voor chimeric antigen receptors – die het antigeenherkennende deel van een B-cel met het intracellulair signalerende deel van een T-cel combineren. Hun chimere receptor is in dit geval gericht tegen het eiwit CD19 dat op bijna alle B-ALL-cellen en cellen van het B-cellymfoom voorkomt. Wanneer deze cellen vervolgens geactiveerd worden en via een infuus aan de patiënt teruggegeven, gaan ze in het lichaam op zoek naar de tumorcellen die het antigeen CD19 op hun oppervlak dragen, en maken ze deze onschadelijk. In het lichaam kunnen deze genetisch gemodificeerde cellen expanderen en waarschijnlijk jarenlang aanwezig blijven, waardoor ze recidieven tegengaan.
Complete remissie
Omdat het een veelbelovende immunotherapie is, lopen er op dit moment wereldwijd meer dan honderd klinische trials met CAR-T-cellen. Marie José Kersten is voor Nederland principal investigator van verschillende klinische studies. “De eerste studie is inmiddels afgerond. Daarin reageerde 60% van de patiënten met een recidief of resistent B-cellymfoom op de behandeling met CAR-T-cellen. Veertig procent bereikte een complete remissie en bij ongeveer 30% van de patiënten was er sprake van een langdurige respons. De follow-up is echter nog te kort om te zeggen hoe langdurig dit effect is, maar de verwachting is dat een deel van de patiënten genezen is. Bij andere patiënten kan de ziekte terugkomen omdat zij resistentie ontwikkeld hebben. De tumorcellen verlagen dan de expressie van CD19 en ontsnappen op die manier aan de CAR-T-cellen.” Vier nieuwe studies kijken naar het effect van CAR-T-celtherapie bij patiënten met agressief B-cellymfoom, mantelcellymfoom, volwassenen en kinderen met ALL. De eerste drie studies zijn of gaan open in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, het Universitair Medisch Centrum Utrecht, het Erasmus MC te Rotterdam en UMC Groningen; de kinderstudie gaat open in het Prinses Máxima Centrum in Utrecht.
Levend geneesmiddel
De in sommige gevallen spectaculaire resultaten kennen wel een schaduwkant. Kersten: “CAR-T-celtherapie kan een levensreddende therapie zijn voor patiënten die niet meer reageren op de standaardbehandeling. Het Amerikaanse meisje is daar een mooi voorbeeld van. Zonder deze experimentele behandeling had zij hoogstwaarschijnlijk niet meer geleefd. Maar aan de andere kant zien we ook ernstige bijwerkingen, zoals het cytokinereleasesyndroom, dat gepaard gaat met hoge koorts, lage bloeddruk en ademhalingsproblemen. Sommige patiënten belanden op de Intensive care en een enkele patiënt is zelfs overleden aan de behandeling met CAR-T-cellen.”
De hoogleraar benadrukt dat de patiënt geactiveerde T-cellen in het lichaam krijgt. “Deze cellen vermenigvuldigen zich, produceren allerlei cytokinen en zetten andere cellen aan tot cytokineproductie. Het wordt ook wel een levend geneesmiddel genoemd. De grote uitdaging is om te leren hoe we de bijwerkingen idealiter kunnen voorkomen, maar in elk geval hoe we ze beter kunnen managen.”
Wat er precies bij CAR-T-celtherapie gebeurt, wordt steeds duidelijker. Zo blijken de neurologische problemen die sommige patiënten ervaren, zoals in de war raken of even niet goed meer kunnen praten, vermoedelijk te ontstaan doordat de geactiveerde T-cellen het endotheel aantasten, waardoor de bloed-hersenbarrière verstoord kan raken.1
Aan- en uitzetten
“Van belang is ook welke patiënten je selecteert, want patiënten die erg ziek zijn en bijvoorbeeld koorts hebben, lopen meer risico op ernstige bijwerkingen. Ziekenhuizen die CAR-T-celtherapie geven, moeten aan verschillende eisen voldoen, ook al omdat de behandeling onder de regelgeving voor gentherapie valt”, aldus Kersten.
Een andere belangrijke vraag is hoelang de CAR-T-cellen precies in het lichaam blijven. “We denken dat het belangrijk is om de patiënt een lymfodepleterende chemotherapie te geven zodat de CAR-T-cellen beter persisteren. Daarnaast wordt geprobeerd om de therapie effectiever te maken door te kijken of er meer of betere costimulatoire moleculen ingebouwd kunnen worden.” Andere onderzoeksgroepen experimenteren met manieren om de cellen in het lichaam aan en uit te kunnen zetten. “Het zou mooi zijn als je de CAR-T-cellen zo kunt maken dat je ze in het lichaam kunt activeren en weer uit kunt zetten wanneer ze niet meer nodig zijn, of als ze te veel toxiciteit geven.”
Dure behandeling
De beste positionering van CAR-T-celtherapie moet nog worden bepaald. In Europa is de therapie nog niet geregistreerd, maar in de Verenigde Staten is deze al goedgekeurd voor agressief B-cellymfoom. Kersten: “Ongeveer 60% van die patiënten genees je al op de gangbare manier, met rituximab in combinatie met chemotherapie. Ook een deel van de patiënten die een recidief krijgen, kan worden genezen met een hoge dosis chemotherapie. Voor de patiënten die niet meer reageren op de reguliere behandeling kan CAR-T-celtherapie een optie zijn.” Er gaat ook gekeken worden of CAR-T-celtherapie al heilzaam kan zijn bij patiënten met een eerste recidief. Een gerandomiseerde studie die CAR-T-celtherapie bij deze groep vergelijkt met een autologe stamceltransplantatie is in ontwikkeling.
Een nadeel van deze vorm van CAR-T-celtherapie is dat het een dure behandeling is, omdat de eigen cellen van iedere patiënt apart bewerkt moeten worden. In VUmc te Amsterdam werkt de onderzoeksgroep van dr. Tuna Mutis aan CAR-T-cellen die voor iedere patiënt te gebruiken zijn. Zo’n universeel product kan een stuk goedkoper worden, maar dat onderzoek bevindt zich nog in het proefdierstadium (zie het artikel op deze pagina).
Referentie
1. Gust J, et al. Cancer Discov 2017 Oct 12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
