Studies naar genetisch gemodificeerde T-cellen hebben de afgelopen jaren geleid tot succesvolle behandelingen, vooral bij patiënten met een hematologische maligniteit. T-cellen met een CD19-specifieke chimere antigeenreceptor zijn inmiddels geregistreerd voor de behandeling van diffuus grootcellig B-cellymfoom en B-cel acute lymfatische leukemie. Internist-hematoloog prof. dr. Marie José Kersten (Amsterdam UMC, locatie AMC) geeft een overzicht van de stand van zaken en deelt haar verwachtingen voor de toekomst.
Naast de transfer van autologe of allogene T-cellen is ook de toediening van genetisch gemodificeerde T-cellen effectief gebleken bij de behandeling van kanker. Van deze laatste hebben vooral T-cellen getransduceerd met een vector die codeert voor chimere antigeenreceptoren (CAR’s) tot successen geleid bij patiënten met B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) en bepaalde B-cellymfomen. Zo bleken CD19-specifieke T-cellen geassocieerd met een langdurige respons bij patiënten met gerecidiveerd of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (R/R DLBCL).
“Op dit moment zijn er twee verschillende CD19-specifieke CAR-T-celtherapieën geregistreerd in Nederland: tisagenlecleucel voor R/R B-ALL bij patiënten tot 25 jaar en R/R DLBCL en axicabtagene ciloleucel voor zowel primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom als R/R DLBCL. Axicabtagene ciloleucel wordt echter nog niet vergoed in Nederland en de toepassing buiten studieverband is daarom nog beperkt. Tisagenlecleucel wordt voor R/R B-ALL tot 25 jaar al wel vergoed”, aldus Marie José Kersten.
Voor de productie van CAR-T-cellen worden autologe T-cellen van de patiënt geïsoleerd via aferese en vervolgens genetisch gemodificeerd met het CAR-construct door retrovirale transductie. “Een CAR bestaat uit een antigeenherkennend fragment gekoppeld aan een costimulatoir molecuul en het signalerende deel van de T-celreceptor. De levensvatbare gemodificeerde T-cellen worden opgekweekt en aan de patiënt teruggegeven, waarna ze tumorcellen met expressie van het antigeen kunnen herkennen en elimineren. Alhoewel CD19 ook op gezonde B-cellen voorkomt, is het een geschikt target omdat het op bijna alle B-celmaligniteiten voorkomt. Bovendien kan tijdelijke B-celdepletie goed worden opgevangen door het toedienen van immuunglobulines. Bij andere hematologische maligniteiten, zoals acute myeloïde leukemie, is het lastiger om een geschikt target voor CAR-T-celtherapie te vinden vanwege het gebrek aan tumorspecifieke antigenen.”
Langdurige respons
Al eerder liet de fase 2-ZUMA-1-studie zien dat axicabtagene ciloleucel geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van 82% bij patiënten met R/R DLBCL.1 Bovendien had 40% van de patiënten een langdurige respons. Recentelijk bleek uit langetermijnresultaten van de fase 2-JULIET-studie dat tisagenlecleucel geassocieerd was met een ORR van 52% bij patiënten met R/R DLBCL.2 Daarbij was 65% van de patiënten die een respons hadden, recidiefvrij na twaalf maanden. “Een kanttekening bij deze studie was dat ongeveer een derde van de patiënten die aferese ondergingen, niet aan infusie van de CAR-T-cellen toekwam, vaak vanwege progressie. Sindsdien is het aantal faciliteiten waar CAR-T-cellen worden gemaakt uitgebreid, waardoor snellere productie mogelijk is. Bij ALL en DLBCL zie je tot nu toe hoge responspercentages na CAR-T-celtherapie en veel patiënten lijken langdurig baat te hebben van de therapie. Na twaalf maanden zie je nauwelijks nog recidieven optreden en we denken dat CAR-T-celtherapie mogelijk curatief is voor dat deel van de patiënten.”
Momenteel wordt de werkzaamheid en veiligheid van CD19-specifieke CAR-T-celtherapie bij ALL en DLBCL verder onderzocht als tweedelijnsbehandeling in gerandomiseerde klinische trials. “In 2020 verwachten we de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase 3-ZUMA-7-studie, waarin axicabtagene ciloleucel wordt vergeleken met de standaard tweedelijnsbehandeling bij patiënten met R/R DLBCL. Daarnaast zijn er momenteel nog twee andere interessante fase 3-studies met CAR-T-cellen open: de BELINDA-studie met tisagenlecleucel en de TRANSFORM-studie met lisocabtagene maraleucel.”
BCMA
Naast CD19 worden ook andere B-celantigenen onderzocht als potentiële targets voor CAR-T-celtherapie. Zo is het B-celmaturatieantigeen (BCMA) een belangrijk target bij multipel myeloom. Onlangs bleek uit een fase 1-studie dat behandeling met BCMA-CAR-T-cellen (bb2121) geassocieerd was met een aanzienlijke antitumoractiviteit en een hanteerbaar toxiciteitsprofiel bij patiënten met een recidief of refractair multipel myeloom.3 “Alhoewel tot nu toe hoge responspercentages zijn bereikt na BCMA-CAR-T-celtherapie, zijn dit vooralsnog geen langdurige responsen. Meerdere factoren kunnen de werkzaamheid van BCMA-CAR-T-cellen verminderen, zoals een lage tumor-BCMA-expressie of vrij circulerend BCMA dat CAR-T-cellen kan wegvangen alvorens ze kunnen binden aan tumorcellen.”
Resistentie
Hoewel CAR-T-celtherapie mogelijk curatief is voor een deel van de patiënten, vertoont niet iedereen een even goede respons na behandeling. “Een aantal factoren kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van CAR-T-celtherapie, zoals verlies van het kankergeassocieerde antigeen, een verminderde metabole fitheid van CAR-T-cellen, verminderde persistentie van de CAR-T-cellen en verhoogde expressie van immuuncheckpoints. Vanwege dat laatste zijn er momenteel studies gaande die de werkzaamheid en veiligheid van CAR-T-celtherapie in combinatie met immuuncheckpointremmers onderzoeken. Verder is de respons over het algemeen minder goed bij patiënten met snelle ziekteprogressie of een hoger risico op toxiciteit door bijvoorbeeld een infectie.”
Toekomst
Voor de toekomst is er behoefte aan next generation CAR’s die effectiever, minder toxisch en goedkoper zijn. “Ten eerste wordt er gekeken naar manieren om de CAR-constructen zodanig te verbeteren dat ze een sterker en specifieker antitumoreffect bewerkstelligen. Zo worden er al studies gedaan met CAR-T-cellen die naast CD19 een tweede antigeen herkennen, bijvoorbeeld CD22, zodat de kans op escape van de tumorcellen kleiner wordt. Het is belangrijk om factoren te identificeren die de respons op CAR-T-cellen of het ontstaan van een recidief kunnen voorspellen. Bij ALL blijkt bijvoorbeeld dat een recidief sterk geassocieerd is met verdwijnen van de T-cellen en terugkomen van de normale B-cellen, terwijl deze associatie veel minder duidelijk is bij DLBCL.
Naast verbetering van de werkzaamheid wordt ook onderzocht hoe de behandelingsgerelateerde toxiciteit verminderd kan worden. CAR-T-celtherapie kan resulteren in ernstige bijwerkingen, waaronder het cytokinereleasesyndroom, lage bloeddruk, ademhalingsproblemen en stollingsstoornissen. Alhoewel de meeste bijwerkingen te behandelen zijn met de IL-6-remmer tocilizumab, kan een ingebouwde schakelaar, zoals een ‘suïcidegen’, een optie zijn om CAR-T-cellen uit te zetten wanneer ernstige toxiciteit optreedt.”
Voor klinische toepassing is het ook belangrijk dat CAR-T-cellen goedkoop en snel kunnen worden geproduceerd. Aangezien CAR-T-cellen individueel voor iedere patiënt moeten worden geproduceerd, zijn de kosten voor deze therapie erg hoog. Daarbij komen aanzienlijke kosten voor aferese, toediening van de cellen en opvangen van de toxiciteit. Momenteel is er een beperkt aantal faciliteiten beschikbaar waar CAR-T-cellen kunnen worden geproduceerd.
“Verschillende universitaire ziekenhuizen treffen momenteel voorbereidingen om zogenoemde point-of-care manufacturing van CAR’s mogelijk te maken, zodat productie in de toekomst sneller en goedkoper kan plaatsvinden. Ook wordt in het Amsterdam UMC, locatie VUmc onderzocht of CAR-T-cellen kunnen worden gemaakt uit universele voorlopercellen zodat aferese van autologe T-cellen overbodig wordt”, besluit Kersten.
Referenties
1. Neelapu SS, et al. N Engl J Med 2017;377:2531-44.
2. Schuster SJ, et al. N Engl J Med 2019;380:45-56.
3. Raje N, et al. N Engl J Med 2019;380:1726-37.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
