Twee studies, de FIRSTANA en PROSELICA, op het gebied van de behandeling van prostaatcarcinoom maken de plaats van cabazitaxel duidelijker. Voor beide studies is de definitie van de eindpunten identiek aan die van TROPIC-studie in verband met de vergelijkbaarheid van de data tussen beide studies. Daarnaast werden in Chicago gunstige resultaten gepresenteerd over de invloed op de kwaliteit van leven van androgeendeprivatietherapie gecombineerd met docetaxel.
Dr. Oliver Sartor (Tulane University, New Orleans, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten van de FIRSTANA-studie.1 Dit fase 3-onderzoek vond plaats als onderdeel van een post-marketingverplichting van de Amerikaanse FDA die de studie als voorwaarde had gesteld voor de registratie van cabazitaxel als tweedelijnschemotherapie bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). In de driearmige FIRSTANA-studie werd docetaxel als eerstelijnschemotherapie vergeleken met twee doses cabazitaxel (20 mg/m2; C20, en 25 mg/m2; C25) bij chemotherapienaïeve mCRPC-patiënten. De laatstgenoemde dosis werd gebruikt in de TROPIC-studie en was daarin effectiever dan tweedelijnschemotherapie met mitoxantron. “Dit onderzoek is de eerste studie bij mCRPC waarin twee levensverlengende behandelingen direct met elkaar worden vergeleken”, stelde Sartor.
Voor het onderzoek werden 1.168 patiënten gerandomiseerd naar drie groepen (C20 plus prednison, C25 plus prednison en docetaxel plus prednison). Sartor merkte op dat een zeer beperkt aantal patiënten voorafgaand aan de studie was behandeld met de nieuwe hormonale middelen abirateron (n=13) of enzalutamide (n=10).
De behandelingen met cabazitaxel bleken in vergelijking met docetaxel niet te leiden tot een langere overleving. In de groep behandeld met docetaxel was de mediane totale overleving 24,3 maanden versus 24,5 maanden bij C20 en 25,2 maanden bij C25. Ook de progressievrije overleving (bestaand uit tumorprogressie, PSA-progressie of een toename van de pijn) was vergelijkbaar met respectievelijk 5,3, 4,4 en 5,1 maanden. Wel werd een verschil gezien in het tumorresponspercentage. Dit was met 41,6% significant hoger in de C25- dan in de C20-groep (32,4%) en de docetaxelgroep (30,9%).
Verder leek de hogere dosis cabazitaxel in vergelijking met de lagere dosis gepaard te gaan met een hogere frequentie van febriele neutropenie, neutropene infecties en diarree. Bij behandeling met docetaxel daarentegen kwamen stomatitis, perifere neuropathie, perifeer oedeem, alopecia en nagelafwijkingen vaker voor. Hematurie kwam vaker voor bij patiënten behandeld met cabazitaxel dan bij patiënten behandeld met docetaxel. “Deze taxanen zijn dus in de onderzochte patiëntenpopulatie vergelijkbaar als het gaat om hun invloed op de overleving, maar ze verschillen wat betreft het optreden van bijwerkingen”, aldus Sartor. De data stemmen overeen met de preklinische data die aangeven dat cabazitaxel een vergelijkbare antitumorwerking heeft als docetaxel bij docetaxelgevoelige tumormodellen.
PROSELICA-studie
Een andere studie die na de registratie van cabazitaxel door de FDA werd vereist, was de PROSELICA-studie, waarvan de resultaten werden gepresenteerd door dr. Johann De Bono (The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk).2 In deze fase 3-non-inferioriteitsstudie bekeek men dezelfde twee doses cabazitaxel in combinatie met prednison (10 mg/d gedurende 10 kuren) als onderzocht in de FIRSTANA-studie bij 1.200 mCRPC-patiënten die eerder waren behandeld met docetaxel. De uitkomsten werden als vergelijkbaar beschouwd aangezien C20 ten minste 50% van de effectiviteit van C25 behield in termen van overleving relatief ten opzichte van mitoxantron zoals aangetoond in de TROPIC-studie.
De Bono toonde dat de beide doseringen leidden tot een vergelijkbare totale overleving, de primaire uitkomstmaat van de studie. De mediane overleving was 13,4 maanden in de C20- en 14,5 maanden in de C25-groep (HR 20 versus 25: 1,024). Daarbij vielen de betrouwbaarheidsintervallen binnen de door de FDA vastgestelde waarden, vertelde De Bono. Hij toonde verder dat een subgroepanalyse aanwijzingen opleverde dat mogelijk patiënten die eerder zijn behandeld met abirateron of enzalutamide wel relatief meer baat hebben bij behandeling met een hogere dosis cabazitaxel. “Dit is echter puur hypothesegenererend”, aldus De Bono. Verder werd ook in deze studie een niet-significant hoger responspercentage gezien bij gebruik van de hogere dosis cabazitaxel (18,5% versus 23,4%) en een significant hoger PSA-responspercentage (29,5% versus 42,9%).
Tevens was er een klein verschil in de redenen van deelnemers om te stoppen met de behandeling. In de C25-groep stopten patiënten iets vaker vanwege bijwerkingen (16,7% versus 20%), terwijl in de C20-groep het optreden van progressie vaker dan in de C25-groep de oorzaak was (48,4% versus 43%). In totaal stopte echter een vergelijkbaar percentage in beide groepen, met respectievelijk 26,2% en 27,4% dat de studie afrondde.
Ook kwamen in de C25-groep significant meer graad 3/4-bijwerkingen voor (39,7% versus 54,5%). Vooral febriele neutropenie, hematurie en diarree kwamen vaker voor bij gebruik van de hogere dosis. “Cabazitaxel in de dosering van 20 mg is dus niet alleen non-inferieur aan 25 mg, maar ook minder toxisch”, stelde De Bono. Wel concludeerde hij dat sterkere tumorrespons suggereert dat C25 ook een sterkere antitumoractiviteit heeft.
QoL bij toevoegen docetaxel
Dr. Linda Patrick-Miller (The University of Chicago Medical Center, Verenigde Staten) presenteerde een studie naar de kwaliteit van leven van deelnemers aan de CHAARTED-studie.3 In deze in 2014 tijdens de ASCO gepresenteerde studie werd een voordeel gezien van het combineren van androgeendeprivatietherapie (ADT) met docetaxel bij patiënten met hormoongevoelig gemetastaseerd prostaatcarcinoom (mHSPC).
Patrick-Miller vertelde dat tijdens de CHAARTED-studie de kwaliteit van leven op vijf momenten bepaald was; bij aanvang van het onderzoek en na 3, 6, 9 en 12 maanden. Hiervoor werden verschillende instrumenten gebruikt zoals de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), de FACIT-Fatigue en de Brief Pain Inventory (BPI). In totaal vulden 397 patiënten behandeld met ADT plus docetaxel de vragenlijst in en 393 patiënten behandeld met alleen ADT.
De analyse van de FACT-P, de primaire uitkomstmaat, liet zien dat de kwaliteit van leven bij de met docetaxel behandelde patiënten na drie maanden behandeling iets slechter was dan in de andere groep. Echter, vervolgens namen de verschillen af, totdat na twaalf maanden de kwaliteit van leven significant beter was dan die in de met ADT alléén behandelde groep. Ook de FACIT-Fatigue liet een afname van de kwaliteit van leven gezien na drie maanden, waarna deze weer verbeterde en op een niveau kwam vergelijkbaar met dat bij aanvang van de studie en met de uitkomsten in de ADT-monotherapiegroep. Wat betreft pijn was er geen verschil met de ADT-groep. Daarentegen was het emotioneel welbevinden na drie en twaalf maanden juist beter bij de patiënten behandeld met ADT plus docetaxel.
“Hoewel patiënten behandeld met docetaxel plus ADT een tijdelijke afname van de kwaliteit van leven ervaren tijdens de behandeling, is hun levenskwaliteit twaalf maanden na de start weer vergelijkbaar met deze voorafgaand aan de behandeling, en is deze zelfs significant beter dan bij patiënten behandeld met enkel ADT”, concludeerde Patrick-Miller.
AR-V7 als klinische biomarker
Dr. Emmanuel Antonarakis (Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, Verenigde Staten) besprak tijdens een sessie over tumorbiologie de huidige inzichten omtrent het gebruik van de AR-V7-splicevariant als biomarker bij prostaatcarcinoom. Antonarakis en collega’s waren de eerste onderzoekers die vonden dat bij mCRPC-patiënten de aanwezigheid van deze genetische afwijking gerelateerd is aan het uitblijven van een effect van abirateron of enzalutamide. Antonarakis vertelde dat deze bevinding inmiddels is bevestigd door een andere onderzoeksgroep.4
Verder benadrukte de Amerikaanse onderzoeker dat het niet zo is dat de aanwezigheid van de AR-V7-variant betekent dat cellen resistent zijn tegen taxanen, wat eerder wel werd gedacht. Een studie in het Johns Hopkins met 37 patiënten toonde aan dat het behandeleffect met docetaxel of cabazitaxel onafhankelijk is van de AR-V7-status. Deze bevindingen werden bevestigd door data uit een klein onderzoek onder Nederlandse patiënten.5
Een belangrijke bevinding is ook dat bij een deel van de patiënten tijdens behandeling met taxanen de AR-V7-status verandert, stelde Antonarakis. Dit werd in een studie gezien bij 58% (7/12) van de patiënten.6 “Dit wijst erop dat patiënten mogelijk opnieuw sensitief kunnen worden gemaakt voor behandeling met androgeenreceptorgerichte therapie, maar dat moet nog verder worden onderzocht.”
Alle data tezamen genomen, zijn naar inzicht van Antanorakis voldoende basis om AR-V7-status als een potentiële predictieve factor te bestempelen met voorspellende waarde voor therapierespons. Klinische validatie van AR-V7 als potentiële biomarker vindt momenteel plaats in een aantal prospectieve op biomarkers gebaseerde studies.
Referenties
1. Sartor AO, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 5006.
2. De Bono JS, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 5008.
3. Patrick-Miller LJ, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 5004.
4. Scher HI, et al. JAMA Oncol 2016 Jun 4. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1828. [Epub ahead of print]
5. Onstenk W, et al. Eur Urol 2015;68:939-45.
6. Nakazawa M, et al. Ann Oncol 2015;26:1859-65.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
