Britse onderzoekers stuiten op one-size-fits-all-therapie

30 januari 2020

De strijd tegen kanker lijkt een stuk te zijn gevorderd met een vondst van wetenschappers aan de universiteit van Cardiff (Wales, Verenigd Koninkrijk). Ze ontdekten een nieuw soort T-cellen die als een one-size-fits-all-behandeling voor veel typen kanker kan dienen. Deze behandeling zou huidige therapieën in de toekomst kunnen verdringen. “Een zeer interessante ontdekking”, volgens prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.

De Britse onderzoekers ontdekten een puzzelstukje in het immuunsysteem dat actief lijkt te zijn tegen een flink aantal typen kanker. Het gaat om een T-cel met een receptor die specifiek gericht is op het eiwit MR1, dat op alle geteste typen tumorcellen aanwezig is. Een kloon van deze immuuncel bleek in een experimentele situatie in het laboratorium effectief. De onderzoekers testten de T-celkloon bij diverse typen kankercellen die in kweek gebracht waren.
Tot hun verrassing zagen ze een dodende werking bij verschillende typen kanker: longkanker, melanoom, leukemie en darm-, borst-, prostaat-, bot-, en eierstokkanker. Als de receptor van deze T-cel die al deze kankers herkent, kan worden geïsoleerd, is het mogelijk deze in te bouwen in andere T-cellen. Deze gemodificeerde T-cellen kunnen dan dienen als wapen tegen al die kankersoorten en mogelijk ook nog niet geteste soorten. De wetenschappers hebben hun bevindingen beschreven in Nature Immunology.¹
“Een zeer interessante ontdekking”, aldus John Haanen. “Bijzonder is dat de gevonden T-celreceptor via het eiwit MR1 alle kankertypen lijkt te herkennen. Dit eiwit is niet tumor- of patiëntspecifiek. Dit wijst er dus ook op dat deze T-celreceptor bij veel patiënten en een groot aantal kankertypen effectief kan zijn. Het is niet helemaal duidelijk hoe de onderzoekers deze T-cel hebben ontdekt. Het kan toeval zijn dat ze hierop zijn gestuit. Hun vinding lijkt in ieder geval veelbelovend.”
Haanen doet ook onderzoek naar T-celtherapie, maar dan gericht op een specifieke vorm van kanker: melanomen. Geen one-size-fits-all-therapie dus. In 2019 ontving hij samen met enkele collega-onderzoekers een subsidie van 1,5 miljoen euro van ZonMw om T-celtherapie te onderzoeken bij vijf patiënten met uitgezaaid melanoom. Tot nog toe is CAR-therapie alleen effectief gebleken bij B-cel acute lymfatische leukemie (ALL). De resultaten zijn indrukwekkend, vindt Haanen (zie Kader).

T-celimmunotherapie
Vergeleken met de T-celtherapie die tot nu toe is ontwikkeld, is de vondst van de Britten verrassend eenvoudig. “Het gaat om een soort tumorherkenning die niet selectief is voor eiwitten die karakteristiek zijn voor een bepaald type tumor. Het is meer een soort one-size-fits-all-idee.” Bij de huidige T-celtherapieën wordt juist wél gebruik gemaakt van tumorspecifieke eiwitten. Deze T-celtherapieën vallen uiteen in twee verschillende typen, legt Haanen uit: “Er is CAR-T-celtherapie en TCR-T-celtherapie.”
Bij CAR-T- en TCR-T-celtherapie worden de eigen T-cellen van de patiënten zodanig ‘bewerkt’ dat ze tumorcellen herkennen en aanvallen. “Maar er is een essentieel verschil tussen deze twee therapieën”, zegt Haanen. “Bij TCR-T wordt gezocht naar eigen T-celreceptoren die bij een patiënt een bepaalde tumor aanvallen. Deze receptoren herkennen eiwitfragmenten die door het molecuul MHC (major histocompatibility complex) als antigeen worden gepresenteerd op de tumorcel. Deze fragmenten zijn afkomstig van intracellulaire eiwitten die ontstaan zijn vanuit DNA-mutaties bij kanker. Unieke en tumorspecifieke eiwitten dus.”
T-cellen herkennen deze eiwitten als lichaamsvreemd en gaan daarom in de aanval. “Ieder mens heeft een uniek repertoire aan T-celreceptoren. Het is een hele zoektocht om een T-cel te vinden met een receptor die specifiek een bepaald type tumor herkent. Is zo’n T-cel eenmaal gevonden, dan wordt de receptor hiervan op ‘verse’ T-cellen van de patiënt geplaatst met een genetische techniek. De gemodificeerde T-cellen worden vermenigvuldigd in het laboratorium en bij de patiënt geïnjecteerd. Het gaat dus om unieke, patiënteigen en ook nog eens tumorspecifieke T-celreceptoren.”
Bij CAR-T-celtherapie wordt er daarentegen gebruik gemaakt van een kunstmatige receptor die op de eigen T-cellen van de patiënt wordt ‘gemonteerd’, zegt Haanen. “Dit is een antilichaamfragment - chimere antigeenreceptor (CAR) - dat eiwitten kan herkennen die van nature op een kankercel voorkomen en die niet door MHC worden gepresenteerd, bijvoorbeeld het eiwit CD19 (zie Kader). Dergelijke eiwitten zijn niet patiëntspecifiek en daarom kan de CAR-T-celtherapie bij meerdere patiënten worden toegepast.” De CAR-therapie neigt daarom meer richting een one-size-fits-all-therapie, maar dan voor één tumortype bij meerdere patiënten, legt Haanen uit. “Wat de Britten hebben gevonden, lijkt een therapie te beloven die bij alle patiënten een flink aantal verschillende tumortypen kan aanpakken. Een soort universele CAR-therapie dus.”
Het nadeel van de CAR-T-celtherapie is het grotere risico op bijwerkingen vergeleken met de TCR-T-celtherapie. “Dat komt doordat de eiwitten, bijvoorbeeld het genoemde CD19, ook op gezonde lichaamscellen (B-lymfocyten) voorkomen. Bij TCR-T-celtherapie is het risico op bijwerkingen veel minder groot omdat het gaat om T-celreceptoren die unieke tumoreiwitten - ontstaan na een DNA-mutatie van de tumor - aanvallen. Deze unieke tumoreiwitten komen niet op gezonde lichaamscellen voor.”
De CAR-T-celtherapie is nieuw; deze dateert uit 2018. Inmiddels zijn, zoals genoemd, de eerste successen geboekt bij B-cel ALL. TCR-T-celtherapie verkeert nog in de onderzoeksfase. Haanen en collega’s gaan zich hier de komende tijd op richten, in het genoemde door ZonMw gesubsidieerde onderzoek bij melanomen.

Opkweken
CAR-T- en TCR-T-cellen worden gemaakt uit de eigen T-cellen van de patiënt. Daarvoor is afname van witte bloedcellen nodig. Vervolgens vindt isolatie van T-cellen plaats. Om de T-cellen te wapenen tegen de tumor moet achterhaald worden welke unieke eiwitten op de tumor van de patiënt aanwezig zijn. Vervolgens kijken onderzoekers welke T-celreceptor daarbij past. “De bijpassende T-celreceptor zetten ze daarna via een genetische techniek over op ‘verse’ T-cellen uit het bloed van de patiënt. De gewenste receptor komt tot expressie door het TCR-gen aan het DNA van de T-cel toe te voegen. Dit overzetten kan of door gebruik te maken van een virus of met behulp van de CRISPR/Cas9-techniek. Hierdoor ontstaat een stabiele expressie van het CAR- of TCR-gen, het gen dat codeert voor de antitumorreceptor”, zegt Haanen.
De volgende stap is het opkweken van de T-cellen tot er miljoenen zijn gevormd, voldoende voor een geschikte dosis om te kunnen behandelen. Na kweken in een speciaal laboratorium worden de T-cellen opgezuiverd en vaak ingevroren en op transport gesteld naar het ziekenhuis waar de patiënt verblijft. Via een infuus krijgt de patiënt T-cellen terug. Daarna kunnen de cellen de tumor opsporen en verwijderen.

Nadelen
Een nadeel van de huidige, door de EMA goedgekeurde CAR-T-celtherapie zijn de hoge kosten, zegt Haanen. “Als je DNA-modificatie met een virus en het vervolgens opkweken van de T-cellen laat uitvoeren door een commerciële partij, dan kost dit rond de 400.000 dollar per behandeling. Doet een niet-commerciële partij, zoals een ziekenhuis, dat, dan kunnen de kosten flink lager uitvallen, tussen 50.000 tot 100.000 euro.”
Een ander nadeel van de huidige CAR-T-celtherapie zijn de risicovolle bijwerkingen. Twee specifieke bijwerkingen zijn het cytokinereleasesyndroom (CRS) en het CAR-T-celgerelateerd encefalopathiesyndroom (CRES). CRS kan leiden tot een verlaagde bloeddruk, koorts en orgaanfalen. Opname op de intensive care kan dan nodig zijn. Bij CRES kunnen neurologische en cognitieve symptomen optreden, zoals duizeligheid, taalstoornis, stoornissen in de coördinatie van bewegingen en evenwicht, en zenuwschade. Ook hierbij kan opname op de intensive care nodig zijn. Ernstige gevallen van CRS of zenuwschade kunnen zelfs levensbedreigend zijn en treden steeds op binnen vier weken na toediening van CAR-T-cellen. Of dit voor TCR-T-celtherapie ook geldt, is op dit moment nog niet geheel duidelijk.

TIL-therapie
Naast de CAR-T- en TCR-T-celtherapie is er nog een behandeling in onderzoek - voornamelijk bij melanoompatiënten - die ook gebaseerd is op T-cellen. Hierbij wordt geen kankerspecifieke T-celreceptor ‘gemonteerd’ op eigen T-cellen van de patiënt, maar wordt gebruik gemaakt van T-cellen die zijn geïnfiltreerd in de tumor, de zogeheten tumorinfiltrerende (TIL)-therapie. Onderzoekers halen de T-cellen uit stukjes tumorweefsel en kweken deze in het laboratorium op tot zeer grote aantallen (100 miljard). Het principe achter deze therapie is dat afweercellen die het eigen lichaam tegen de tumor heeft gemobiliseerd, worden vermenigvuldigd in de hoop een krachtiger effect te krijgen. Haanen. “In dit onderzoek zien we dat bij 10 tot 20% van de patiënten de tumor zelfs volledig verdwijnt. Ook blijft deze langdurig weg.”

Losse schroeven
Als de ontdekking van de Britten blijkt stand te houden in de toekomst, zal de huidige CAR-T- en TCR-T-celtherapie mogelijk op losse schroeven komen te staan. Deze therapieën zijn erg kostbaar en de TCR-T-behandeling levert bij elke patiënt een unieke puzzel op. De Britse one-size-fits-all-therapie die in cellijnen effectief bleek te zijn, is daarom in potentie een grote doorbraak, vindt Haanen. “Het maakt brede behandeling van kanker mogelijk. Maar veiligheid staat voorop. Je moet zeker weten dat als de T-celreceptoren naar de eigen T-cellen worden overgezet, deze alleen de tumorcellen aanpakken en niet ook gezond lichaamsweefsel. Er is nog veel onderzoek nodig. In het gunstigste geval duurt het nog vijf jaar voordat deze universele kankertherapie bij mensen kan worden getest.”

Referentie
1. Crowther MD, et al. Nat Immunol 2020;21:178-85.

Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist

---