Bisfosfonaten in de adjuvante setting bij mammacarcinoom

4 februari 2021

In de richtlijn Mammacarcinoom wordt aanbevolen om bij postmenopauzale patiënten met een mammacarcinoom een bisfosfonaat toe te voegen aan de adjuvante systemische therapie. Dr. Birgit Vriens, internist-oncoloog in het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven, sprak tijdens de masterclass Botcomplicaties in de oncologie op 23 november jl. (zie Kader 1) over de rationale hierachter. Angelie van den Bosch MANP, verpleegkundig specialist mamma-oncologie, vertelde over de implementatie van de richtlijn in het Eindhovense ziekenhuis.

Birgit Vriens legt uit dat er al langer argumenten bestaan om bisfosfonaten in de adjuvante setting te gebruiken. “Bisfosfonaten verminderen de homing van tumorcellen naar het bot en bewerkstellingen tumorceldood. Daarnaast lijken bisfosfonaten een rol te spelen in het slapend houden van tumorcellen. Verder hebben bisfosfonaten een rol in het verminderen van het aantal circulerende borsttumorcellen en in een verminderde resorptiegemedieerde afgifte van tumorgroeifactoren.” Klinische studies naar de effecten van bisfosfonaten in de adjuvante setting brachten echter tegenstrijdige resultaten voort, waardoor niet duidelijk werd of bisfosfonaten wel gunstig waren als adjuvante therapie. “In 2015 kwam daar verandering in”, vertelt Vriens.
“De Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) had een meta-analyse gedaan van individuele patiëntdata uit gerandomiseerde onderzoeken. Het effect van bisfosfonaatbehandeling bij vroeg-stadium borstkanker werd geanalyseerd bij meer dan 22.000 vrouwen.”¹ In eerste instantie leek ook daar geen effect van bisfosfonaten te zien. Vriens: “Het effect op het voorkomen van afstandsmetastasen, recidieven en mortaliteit in de totale groep na tien jaar was verwaarloosbaar.”
Subgroepanalyse liet echter zien dat bisfosfonaatbehandeling wel gunstig was voor postmenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker. Toevoeging van een bisfosfonaat in deze groep verlaagde het voorkomen van een recidief na tien jaar met 3%, het voorkomen van botmetastasen met 2,2% en borstkankergerelateerd overlijden met 3,3%. Andere bevindingen uit de EBCTCG-studie waren: de bisfosfonaatbehandeling diende 2-4 jaar te worden gegeven en het gunstige effect was onafhankelijk van hormoonstatus, graad van de primaire tumor, N-status of wel/geen behandeling met chemotherapie. “De gunstige effecten werden niet gezien in de groep pre- of perimenopauzale vrouwen.”

Bijwerkingen
Over de bijwerkingen zegt Vriens: “Deze zijn over het algemeen mild, mede doordat de bisfosfonaten eens in het half jaar worden gegeven in plaats van eens in de vier weken, zoals in de gemetastaseerde setting.” Wel dient men alert te zijn op de zeldzame maar ernstige bijwerking kaaknecrose, die optreedt bij 1 op 10.000 patiënten die bisfosfonaten gebruiken in de adjuvante setting. “Daarom is het zo belangrijk dat behandelend artsen, tandartsen en kaakchirurgen op de hoogte zijn van een behandeling met bisfosfonaten”, aldus Vriens.
In 2017 zijn de bevindingen van de meta-analyse vertaald naar aanbevelingen in de richtlijn ‘Mammacarcinoom’ (zie Kader 2). “Binnen Oncologisch Netwerk Zuidoost-Nederland (OncoZon) is afgesproken dat we het in de ziekenhuizen in de regio gaan aanbieden”, vertelt Vriens. “In het Catharina Ziekenhuis wordt dat reeds gedaan.”

Implementatie in de praktijk
Hoe is de implementatie van bisfosfonaatbehandeling in het Catharina Ziekenhuis in zijn werk gegaan? Angelie van den Bosch: “Binnen de tumorwerkgroep Mammacarcinoom van OncoZon is een algemeen protocol voor implementatie opgesteld. Vriens en ik hebben het protocol zodanig aangepast, dat het past binnen de zorg in ons ziekenhuis. Andere ziekenhuizen kunnen het aanpassen aan hun situatie. Het protocol is besproken binnen de tumorgroep van ons ziekenhuis. Iedereen was het er mee eens dat we de adjuvante bisfosfonaatbehandeling moesten aanbieden aan postmenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom.”
In de praktijk komt het erop neer dat tijdens het bespreken van patiënten met mammacarcinoom in het multidisciplinair overleg al wordt aangegeven of een patiënt in aanmerking komt voor behandeling met bisfosfonaten. Na de operatie komen patiënten (terug) bij Van den Bosch voor een intakegesprek. “Ik geef dan informatie over bisfosfonaten, de reden waarom we het aanbieden en informatie over bijwerkingen. Ook ga ik na wat hun dagelijkse calcium- en vitamine D-inname is en geef ik leefstijladviezen over voeding, bewegen, roken en alcoholgebruik. Verder wordt bloed afgenomen om calcium-, creatinine- en vitamine D-waarden te bepalen. Patiënten krijgen ook een brief mee voor de tandarts met uitleg dat zij behandeld gaan worden met zoledroninezuur en dat hun gebit gezond genoeg moet zijn om het middel te mogen ontvangen wegens risico op kaaknecrose.” Pas als de tandarts groen licht geeft en de bloedwaarden voldoende zijn, kan de behandeling starten. Is bijvoorbeeld de vitamine D-waarde nog lager dan 30 nmol/l, dan is eerst vitamine D-suppletie nodig en opnieuw een laboratoriumbepaling na circa twee maanden. Zoals aanbevolen in de richtlijn ‘Mammacarcinoom’ krijgen patiënten de bisfosfonaten in principe gedurende drie jaar, elk half jaar.
Van den Bosch: “Patiënten kunnen de bisfosfonaten thuis krijgen. Verpleegkundigen die voor een externe partij werken dienen de bisfosfonaten dan toe. Over het algemeen zijn patiënten daar erg over te spreken, want het scheelt een extra bezoek aan het ziekenhuis.” Voorafgaand aan elke behandeling controleert Van den Bosch de calcium-, creatinine- en vitamine D-waarden en bespreekt zij de leefstijladviezen opnieuw. “Verder zijn er twee controles per jaar, waarvan minstens een fysiek en één eventueel telefonisch.”
Bij de ‘thuisdeelnemers’ aan de masterclass zijn enkele vragen gerezen, die verwoord worden door moderator prof. dr. ir. Koos van der Hoeven. Bijvoorbeeld de vraag: Wat is er bekend over het effect van bisfosfonaten bij mannen met een mammacarcinoom? “Daar zijn geen data van; in de EBCTCG-studie zijn enkel data van vrouwen meegenomen”, meldt Vriens. Een andere vraag luidt: Worden bisfosfonaten ook aan patiënten aangeboden die een triple-negatief mammacarcinoom hebben? Vriens: “Ja, ook zij kunnen botmetastasen ontwikkelen en we verwachten een effect bij hen; deze patiënten zijn ook meegenomen in de EBCTCG-studie.”
Van de Hoeven heeft zelf ook een vraag: “In hoeverre wordt de richtlijn op dit punt nageleefd in Nederland?” Vriens: “Ik denk dat de meeste ziekenhuizen de richtlijn naleven, sommige mogelijk niet, omdat zij vinden dat de opbrengst qua overleving te mager is.” Vriens wijst echter op andere voordelen van de behandeling. “De behandeling vergroot ook de botgezondheid en vermindert daardoor de kans op botgerelateerde bijwerkingen. Dat zijn aanvullende redenen om de behandeling wel aan te bieden.”

Referentie
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2015;386:1353-61.

Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1

---