Een verhoogde serumspiegel van PD-1- en PD-L1-eiwitten voorafgaand aan melanoombehandeling met checkpointremmers voorspelt mogelijk of deze therapie zal aanslaan. Dat blijkt uit een recente publicatie in Annals of Oncology. “Deze studie opent de deur naar verder onderzoek rond biomarkers in het bloed”, zegt prof. dr. Christian Blank, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam.
Een probleem bij de behandeling met checkpointremmers is dat na verloop van tijd of al direct bij de start van de therapie melanomen resistentie kunnen vertonen. “We zoeken daarom naar biomarkers, te bepalen in het bloed, die kunnen voorspellen welke patiënten zullen reageren op checkpointremmers”, vertelt Christian Blank. Hij is werkzaam als onderzoeker op de afdeling Moleculaire Oncologie en Immunologie van het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam. Blank, zelf ook van Duitse komaf, voerde samen met een groep onderzoekers uit Duitsland een studie uit waarin werd gekeken of bloedconcentraties van programmed cell death protein 1 (PD-1) en programmed death protein ligand 1 (PD-L1) voorspellend zijn voor het effect van checkpointremmers op melanomen. Het onderzoek is gepubliceerd in het eerste nummer van Annals of Oncology in 2020.1 “Ik heb er alleen maar aan meegewerkt, de credits gaan naar prof. dr. Selma Ugurel (Essen, Duitsland), de eerste auteur van deze studie”, zegt Blank bescheiden. “De conclusie is dat hoge spiegels van PD-1 en PD-L1 samenhangen met een lagere respons van melanomen op checkpointremmers.”
Slim mechanisme
De komst van checkpointremmers heeft veel goeds gebracht: de overlevingskansen van patiënten met uitgezaaid melanoom zijn flink verbeterd en patiënten die reageren op de therapie blijven langdurig in remissie. Er zijn op dit moment twee typen checkpointremmers beschikbaar: remmers van de checkpointeiwitten PD-1/PD-L1 en remmers van het checkpoint T-lymphocyte-associated protein (CTLA-4). Checkpointremming heeft als doel een immuunrespons tegen melanomen op te wekken. Melanomen lokken zelf een krachtige reactie van het immuunsysteem uit. Ze kunnen echter deze verdedigingslinie, die tegen hen gekeerd is, via een slim mechanisme weer uitschakelen. De tumoren kunnen namelijk het natuurlijke ligand van PD-1, PD-L1, upreguleren. PD-1 is aanwezig op T-lymfocyten, B-lymfocyten en natural-killercellen. Zo kunnen tumoren deze immuuncellen remmen en de werking van het immuunsysteem aan banden leggen.
De checkpointremmers nivolumab en pembrolizumab zijn antilichamen die hechten aan de PD-1-receptor op de genoemde immuuncellen. De tumorliganden PD-L1 - en ook PD-L2 - kunnen zo niet interacteren met de PD-1-receptoren. Daardoor vindt geen onderdrukking van het immuunsysteem plaats, maar gebeurt het tegenovergestelde: versterking van de immuunrespons tegen melanomen. Een vergelijkbare werking hebben de PD-L1-remmers (atezolizumab, avelumab en durvalumab), met het verschil dat deze niet de PD-1-receptoren op de lymfocyten blokkeren, maar het PD-L1-ligand op het melanoom ‘bezetten’. Dan is er nog CTLA-4. Dit eiwit zorgt dat na een immuunrespons het immuunsysteem weer tijdig tot bedaren komt. Remming van CTLA-4 zorgt voor een bredere immuunrespons tegen melanomen. Ipilimumab is zo’n CLTA-4-remmer.
Soluble biomarkers
Ondanks de successen van de checkpointremmers bij melanomen is er een aanzienlijk aantal patiënten dat niet reageert op deze therapie: 30-40% heeft een respons op PD-1-monotherapie (nivolumab, pembrolizumab), en in combinatie met anti-CTLA-4 (ipilimumab) geldt een respons van 50-60%.
“Er is behoefte aan goede biomarkers om al voor de start van de behandeling te kunnen bepalen of iemand hierop gaat reageren”, zegt Blank. “Geschikte biomarkers zijn de mate van PD-L1-expressie op cellen in het tumorweefsel en de hoeveelheid mutaties in de tumor. Omdat tumoren heterogeen zijn, is een enkel monster van tumorweefsel niet representatief. Je wilt biomarkers hebben die in het bloed te meten zijn, soluble markers. Deze zijn makkelijk te bepalen op elk moment in het ziekteverloop en zijn representatief voor de hele tumor.”
“Goede soluble biomarkers zijn op dit moment nog niet gevonden, maar een publicatie van Chen et al. uit 2018 biedt een belangrijk aanknopingspunt”, vertelt Blank.2 “Deze studie toonde dat extracellulaire vesicles die membraangebonden PD-L1 vervoeren, een mechanisme vormen waardoor melanoomcellen CD8+ T-cellen kunnen inactiveren.” Chen et al. troffen deze vesicles aan in de perifere bloedcirculatie van melanoompatiënten. Er bleek een relatie te zijn met hun tumor burden. En wat opvallend was: hoge bloedconcentraties van vesicle-gebonden PD-L1 bij de start van de behandeling bleken samen te hangen met een slechte respons op de PD-1-remmer pembrolizumab.
Behandeluitkomsten
Dit vormde de aanleiding voor het huidige onderzoek waaraan Blank meewerkte. “De preliminaire resultaten van Chen et al. brachten ons ertoe om de relatie tussen de bloedconcentraties van PD-L1 en PD-1 en de behandeluitkomsten van anti-PD-1-therapie verder te onderzoeken. We keken hierbij naar de totale hoeveelheid PD-1 en PD-L1 in de perifere bloedcirculatie. Technisch was het namelijk niet mogelijk om de concentratie vesicle-gebonden en vrij PD-L1 van elkaar te onderscheiden.”
De studie vond plaats met twee zogeheten discovery cohorts en een validatiecohort. Patiënten werden gerekruteerd via het universitaire ziekenhuis in Essen. Ze hadden allemaal niet-operabel, gemetastaseerd melanoom in stadium III of IV. Cohort 1 (n = 85) onderging systemische behandeling met PD-1-remmers als monotherapie of in combinatie met een CTLA-4-remmer, cohort 2 (n = 45) kreeg een BRAF-remmer als monotherapie of in combinatie met een MEK-remmer. De validatiegroep bestond uit 92 patiënten die PD-1-therapie kregen al of niet met een CTLA-4-remmer erbij, in dezelfde verhouding als in cohort 1. Gegevens over PD-1/PD-L1 in het bloed werden verzameld aan de hand van serummonsters die in de zes weken voorafgaand aan de anti-PD-1-gebaseerde of anti-BRAF-therapie waren afgenomen. De onderzoekers keken naar de relatie met drie behandeluitkomsten: beste algehele respons (BOR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).
Blank: “Selma Ugurel ontdekte dat bij patiënten die PD-1-remmers kregen, een hoge PD-1-serumspiegel bij de start van de behandeling samenhing met een ongunstige BOR. Ook vonden we een verband tussen een hoge PD-L1-spiegel en een slechte respons op de therapie. Verder was er een negatieve correlatie tussen de PFS en hoge PD-1- en PD-L1-spiegels. Bij patiënten die anti-BRAF-therapie kregen bleek er geen correlatie te zijn tussen de hoogte van deze spiegels en de verschillende behandeluitkomsten. En dat is ook wat je verwacht, want meting van PD-1/PD-L1-spiegels hangt samen met het effect van anti-PD-1-therapie. In de studie bleek ook een ongunstig effect van hoge PD-1-/PD-L1-spiegels op de OS, maar dat is een minder belangrijke parameter, omdat deze niet direct iets zegt over het effect van de behandeling. Van invloed op de OS is bijvoorbeeld ook of de patiënt fit is. Je wilt een biomarker hebben om het effect van de behandeling zelf te evalueren.”
Verder onderzoek
“De waarde van deze biomarkerstudie voor de dagelijkse praktijk is nog beperkt”, zegt Blank. “Je kunt hoogstens tegen een patiënt zeggen of de kans dat de behandeling aanslaat wat hoger of lager is. Op grond van de spiegels van PD-1 en PD-L1 kun je niet beslissen een patiënt wel of geen anti-PD-1-therapie te geven. Deze biomarkers geven geen zwart-witbeeld. Wel opent deze studie de deur naar verder onderzoek rond andere biomarkers in het bloed.”
Referentie
1. Ugurel S, et al. Ann Oncol 2020;31:144-52.
2. Chen G, et al. Nature 2018;560:e382-e386.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
