Vanaf 1 januari 2017 is de nieuwe versie van de landelijke screening op baarmoederhalskanker gestart, dit keer primair op basis van een HPV-test. In de daaraan voorafgaande discussies kwamen er met name vragen vanuit de Nederlandse Vereniging voor Pathologie. Waren de uitgangsgegevens nog wel juist? Mede op basis hiervan besloot het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu tot een nieuwe kosteneffectiviteitsanalyse (KEA), waarvan de resultaten onlangs door onderzoekers van het Erasmus MC wereldkundig werden gemaakt. Conclusie: jaarlijks zullen er zo’n honderd extra diagnoses worden gesteld en 35 levens worden gespaard, maar ook driemaal zoveel vrouwen onterecht worden doorverwezen naar de gynaecoloog. Maar wordt het nieuwe bevolkingsonderzoek daarmee ook (kosten)effectiever? In hoeverre kloppen de in de KEA ingevoerde parameters?
Sinds in 1985 het bevolkingsonderzoek (BVO) voor baarmoederhalskanker (BMHK) werd ingevoerd, is in Nederland de sterfte aan deze ziekte met ongeveer 60% gedaald. Vanaf 1996 viel het BVO wat betreft organisatie en uitvoering onder de verantwoordelijkheid van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Elke vijf jaar werd bij vrouwen tussen 30 en 60 jaar een uitstrijkje voor een cytologische Pap-kleuring afgenomen en bij hooggradige afwijking (Pap2+) volgde doorverwijzing naar de gynaecoloog.
Nu blijkt BMHK zich stapsgewijs te ontwikkelen via voorloperafwijkingen (cervicale intra-epitheliale neoplasie; CIN) en men ontdekte dat infecties met humaan papillomavirus (HPV) een cruciale rol spelen. Echter, ook werd duidelijk dat zo’n HPV-infectie zelden leidt tot BMHK. De DNA-tests die zijn ontwikkeld om in uitstrijkjes HPV op te sporen zijn gevoeliger in het detecteren van CIN dan cytologisch onderzoek en zouden dus in theorie meer mogelijkheden bieden om de incidentie van BMHK verder terug te dringen. Uit een onder leiding van de VUmc-patholoog prof. dr. Chris Meijer uitgevoerde, in 2012 gepubliceerde studie (POBASCAM) werd een HPV-test vergeleken met cytologisch onderzoek. De sensitiviteit om CIN2+ te herkennen zou bij cytologisch onderzoek 64% zijn en bij de HPV-test 92%. De specificiteit lag bij de cytologische bepaling op 98,7% en bij DNA-test op 95,6%, ofwel: de kans op vals alarm zou 1,3% zijn bij cytologisch onderzoek en 4,4% bij de HPV-test.1
Onrust onder pathologen
In 2011 adviseerde de Gezondheidsraad (GR) om binnen het BVO de cytologische beoordeling van het uitstrijkje te vervangen door een HPV-test, een advies dat de minister in 2012 overnam. In de nieuwe opzet wordt in één van vijf geselecteerde laboratoria het door de huisarts afgenomen uitstrijkje gescreend op HPV. Bij een positief resultaat worden de cellen alsnog microscopisch onderzocht en bij afwijkende cellen wordt de vrouw doorverwezen naar de gynaecoloog voor vervolgonderzoek. Zijn er géén afwijkingen, dan volgt een half jaar later een extra controle-uitstrijkje. Vrouwen die liever niet langs de huisarts gaan, wordt de mogelijkheid geboden met een zelfafnameset (ZAS) een vaginaal monster te nemen en dit op te sturen voor een HPV-test.
Medio 2015 zorgde deze beoogde koerswijziging onder een aantal klinisch pathologen en cytologisch analisten echter voor grote onrust. Klinisch patholoog dr. Sietske Riemersma, werkzaam bij het Laboratorium Pathologie Oost-Nederland te Hengelo, publiceerde samen met haar collega dr. Herman Peters zelfs een open brief in NRC Handelsblad waarin zij de minister verzochten het GR-advies te heroverwegen. Ook ondertekende bijna een kwart van de klinische pathologen een brief aan het NVVP-bestuur met het verzoek de minister te bewegen het advies nogmaals te laten beoordelen door een onafhankelijke commissie. Was niet uit Amerikaans onderzoek gebleken dat circa 17% van de gevallen van BMHK werd gemist bij primaire HPV-screening? Zouden de gevallen van baarmoeder- en eierstokkanker die soms bij de cytologische beoordeling worden opgemerkt nu niet worden gemist? En wat te denken van het grotere aantal fout-positieve gevallen: zou dat niet leiden tot aanzienlijk meer verwijzingen naar de gynaecoloog en dus tot veel meer onterecht ongeruste vrouwen en hogere zorgkosten? Bovendien bleek uit onderzoek van het Jeroen Bosch Ziekenhuis onder 12.000 vrouwen tussen 30 en 63 jaar en waarbij drie verschillende HPV-tests waren gebruikt, dat de HPV-prevalentie 8% is, niet de 4-5% waarop de GR zich baseerde.2
Op een door de NVVP georganiseerde discussiebijeenkomst bleek dat de aanwezige pathologen het erover eens waren dat relevante nieuwe gegevens die sinds 2011 beschikbaar waren gekomen een ander licht zouden kunnen werpen op de keuze voor primair screenen met de HPV-test. Zou het dus niet noodzakelijk zijn het kosteneffectiviteitsmodel opnieuw te laten doorrekenen?
Kort daarna verleende het RIVM aan de aan het Erasmus MC verbonden epidemiologen prof. dr. Harry de Koning en dr. Inge de Kok opdracht wederom een KEA uit te voeren ‘om beter inzicht te krijgen in alle uitvoeringsconsequenties’. Hiervoor is een in de jaren 80 door onder anderen de Rotterdamse epidemioloog prof. dr. Dik Habbema ontwikkelde computersimulatie toegepast (MISCAN, zie Kader).
Lastige modelaannames
In de in september 2016 gepubliceerde nieuwe KEA3 concludeert men dat het vernieuwde BVO zal leiden tot drie keer zoveel onterechte verwijzingen voor vervolgonderzoek (een stijging van circa 3.000 naar circa 9.000). Omdat 40% meer vrouwen zijn besmet dan aanvankelijk werd gedacht, is becijferd dat het nieuwe BVO jaarlijks een paar miljoen euro extra zal gaan kosten, al is de verwachting dat de totale kosten vervolgens zullen zakken onder het huidige niveau. Maar alle nadelen wegen volgens het rapport op tegen het voordeel dat het nieuwe BVO jaarlijks zo’n honderd extra kankerdiagnoses en 35 extra sterfgevallen zal schelen.
Desondanks houdt Riemersma haar bedenkingen. Zo heeft ze vragen over de in de MISCAN-simulatie toegepaste sensitiviteit van zowel HPV-test (cobas®) als cytologische bepaling. “Er is gekozen voor een HPV-testsensitiviteit van 94% op basis van de POBASCAM-studie, maar de Amerikaanse ATHENA-studie kwam met dezelfde test niet hoger dan 58%4 en bij 60 in het VUmc geteste, uit de POBASCAM-studie afkomstige hooggradige afwijkingen kwam het op 90%. De vraag is dus wat de KEA had opgeleverd bij een lager, dus realistischer, sensitiviteitspercentage. Verder is niet duidelijk waarom is gekozen voor een cytologische sensitiviteit van 79%.”
De Kok licht toe hoe dat zit: “Het gaat erom waar je zo’n HPV-test mee vergelijkt. De ATHENA-trial presenteerde een beroerde cytologische bepaling, terwijl die in Nederland qua sensitiviteit aanmerkelijk hoger scoort. Die 94% is dus een aanname gekozen op basis van een cytologische sensitiviteit van 79% (CIN3+): de HPV-testsensitiviteit is 15% beter. In de ATHENA-trial scoort de HPV-test zelfs 24% beter dan de cytologische bepaling. Die 79% is geen harde parameter, maar het resultaat van een modelkalibratie, waarbij we ons hebben gebaseerd op alle relevante beschikbare literatuurgegevens, in het bijzonder met betrekking op de Nederlandse situatie.
Ondanks dat dit al heel lang wordt geprobeerd, kun je sensitiviteit binnen de populatie niet waarnemen; we hebben immers totaal geen idee wat er aan ziekte aanwezig is bij mensen die niet naar de screening komen. Sensitiviteit kun je alleen nauwkeurig bepalen in een klinische studie waarin je bij iedereen een biopt zou laten nemen. Omdat je blijft zitten met de onzekerheid over het aantal fout-negatieven, kom je altijd uit op een overschatting van de sensitiviteit voor de cytologische screening wanneer je sensitiviteit probeert te schatten op basis van data uit het screeningsprogramma. Je kunt in MISCAN wel de sensitiviteit handmatig veranderen om te zien wat dan de kosteneffectiviteit zou zijn, maar men moet zich realiseren dat dan de rest van het model niet meer klopt; je verliest de link met de realiteit.”
De Kok benadrukt dat alle modelaannames zijn doorgesproken met afgevaardigden van de pathologen en gynaecologen, al was ze zich ervan bewust dat niet alle pathologen hetzelfde tegen de getallen aankeken. “Onlangs was ik op de pathologendagen om vragen over de KEA te beantwoorden en mijn indruk was dat er weinig discussie meer over bestaat, dat men onze aannames nu beter begrijpt. Maar wie nog aanvullende vragen heeft, kan altijd bij ons terecht.”
Negatieve aspecten meten
Uit een tabel in het KEA-rapport blijkt dat er bij 10% minder BMHK-diagnoses toch 10% minder sterfte is. Is dat niet tegenstrijdig? De Kok: “Je vindt nu eenmaal heel veel voorstadia en bij wie een CIN wordt gediagnosticeerd, volgt behandeling en/of blijft onder controle. Dus een gediagnosticeerde CIN heeft nog maar een hele kleine kans om uit te groeien tot BMHK.” Daar staat tegenover dat nu zo’n 6.000 vrouwen méér naar de gynaecoloog zullen worden verwezen en Riemersma vraagt zich af in hoeverre alle kosten van vervolgonderzoeken zijn doorberekend: “Ook vrouwen die niet worden behandeld, krijgen extra diagnostiek, minimaal colposcopie met afname van een biopt, kosten die buiten de scope van het BVO vallen, maar wél drukken op het algemene budget voor de gezondheidszorg.” De Kok: “Zoals men in het rapport kan zien, zijn alle denkbare kosten en verlies aan kwaliteit van leven in de simulatie ingevoerd, ook als het gaat om vrouwen bij wie CIN1 gediagnosticeerd wordt of die onterecht verwezen worden.”
Wat betreft dat laatste blijkt een utiliteitsverlies van 0,5% te zijn aangenomen, maar volgens De Kok is daarover nog niet het laatste woord gezegd. “Zoals ook bleek uit een recente publicatie van Habbema et al. bestaat er grote behoefte aan betrouwbare schattingen op dat punt.”5 Toch zullen dat soort negatieve aspecten van het BVO er volgens De Kok niet toe bijdragen dat de balans van de KEA zou kunnen doorslaan naar de andere kant: “Er moet heel veel tegenover staan wil het levensreddende voordeel van de nieuwe BVO-strategie worden opgeheven.”
Referenties
1. Rijkaart DC, et al. Lancet Oncol 2012:13:78-88.
2. Huijsmans CJ, et al. BMC Cancer 2016;16:922.
3. Naber SK, et al. Effecten en kosten van het vernieuwde bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland naar aanleiding van recente ontwikkelingen. Rapport MGZ, ErasmusMC, September 2016.
4. Austin RM, et al. Cytojournal 2014;11:14.
5. Habbema D, et al. Int J Cancer 2016 Nov 16. doi: 10.1002/ijc.30524. [Epub ahead of print]
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
MISCAN-Cervix
Het computerprogramma MISCAN is ontwikkeld voor het simuleren van (oncologische) screeningprogramma’s. In het MISCAN-Cervix-model wordt een grote populatie vrouwen gesimuleerd met individuele levensgeschiedenissen waarin sommige vrouwen geïnfecteerd raken met HPV en vervolgens CIN en kanker kunnen krijgen. Eerst worden in deze gesimuleerde populatie de leeftijdsspecifieke incidentie en mortaliteit van BMHK geschat zonder screening. Vervolgens krijgt dezelfde populatie het screeningprogramma aangeboden, wat leidt tot veranderingen in de levensgeschiedenissen. Het geschatte effect van het screeningprogramma bestaat uit de hierdoor gedetecteerde en/of voorkomen aantallen ziektegevallen en de daaraan gerelateerde kosten en veranderingen in kwaliteit van leven en gewonnen levensjaren.
MISCAN werd gebruikt voor de herstructurering van het BVO in 1996. In 2011 werd de nieuwe BVO-opzet geanalyseerd, twee jaar later de gevolgen van het aanbieden van de ZAS aan niet-deelnemers en onlangs kwam er dus een update.
DEEL DIT ARTIKEL:
