Een exploratieve studie laat aanwijzingen zien dat de effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie bij vroegstadium-borstkanker accurater kan worden voorspeld dan huidige klinisch radiologische modellen toelaten. Multiparametrische MRI en vloeistofbiopsieën kunnen hieraan een bijdrage leveren. Een van de auteurs – fysicus dr. Kenneth Gilhuijs (UMC Utrecht) – legt uit waarom de studie is uitgevoerd en welke aanknopingspunten deze biedt voor vervolgonderzoek.
Neoadjuvante chemotherapie (NAC) wordt vaak gebruikt voor de behandeling van vroegstadium-borstkanker. Bij neoadjuvant behandelen blijft de tumor in situ, waardoor de effectiviteit van de chemotherapie goed te beoordelen is. Hoe goed de borsttumor op NAC reageert, hangt onder andere af van het kankersubtype, de tumorgraad en het aantal positieve okselklieren: het percentage pathologisch complete remissies (pCR) varieert tussen 8% en 68%. Een pCR is geassocieerd met een betere overleving.
“Tijdens NAC kan de reactie van de tumor op de behandeling worden gevolgd met MRI. Maar MRI alleen kan eventuele restziekte in en rond de originele tumor vóór de operatie niet met 100% zekerheid uitsluiten”, zegt Kenneth Gilhuijs. “Toch wil je zo groot mogelijke zekerheid. Dan kan de NAC preoperatief worden bijgestuurd, waardoor overbehandeling en onnodige bijwerkingen voorkomen worden. Ook kan dit bijvoorbeeld leiden tot vervroegd opereren als het risico om geen pCR te bereiken heel groot is.”
Multiparametrische MRI en vloeistofbiopsie
Er blijft daarom behoefte aan niet-invasieve methoden om de effectiviteit van NAC accurater te voorspellen. Veelbelovend is multiparametrische MRI. Deze techniek geeft informatie over de functie van de tumor. Zo ontstaat meer inzicht in subtiele reacties van de tumor op NAC dan bij traditionele MRI-scans, die enkel anatomische informatie geven.
Een andere optie zijn vloeistofbiopsieën waarin lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, worden geanalyseerd op de aanwezigheid van cell-free DNA (cfDNA). Onduidelijk was echter nog of toevoeging van deze beide methoden aan de huidige klinische praktijk de borstkankerrespons op NAC accurater voorspelt. En dat is precies wat Gilhuijs en collega’s wilden uitzoeken.
Exploratief onderzoek
Recentelijk publiceerde Gilhuijs onder meer met enkele promovendi – Liselore Janssen en Mark Janse – een exploratief onderzoek dat in het UMC Utrecht en nog drie andere ziekenhuizen is uitgevoerd – het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein, het Alexander Monroe Ziekenhuis in Bilthoven en het Albert Schweitzer Ziekenhuis in Dordrecht.1 Doel was om na te gaan of tijdens de preoperatieve fase bij patiënten met locoregionale borsttumoren de kans op een pCR als resultaat van NAC beter kan worden voorspeld. Deze evaluaties vonden plaats voor de start van NAC, halverwege NAC en na NAC, een week voorafgaand aan de operatie; 61 patiënten kregen op elk van deze drie momenten een multiparametrische MRI-scan. Ook werden bij hen vloeistofbiopsieën afgenomen voorafgaand aan elke chemotherapiecyclus en voorafgaand aan de operatie. Tijdens de studie bereikten 23 patiënten (38%) een pCR.
Magic bullet
Gilhuijs legt uit dat de effectiviteit van NAC op deze drie momenten vaak klinisch al wordt ingeschat met conventionele MRI. Bijzonder aan deze studie is volgens hem dat alles uit de kast is getrokken om een pCR nog accurater te kunnen voorspellen. “Met de multiparametrische MRI verzamelden we met diverse MRI-sequenties zoveel mogelijk informatie over de tumor, bijvoorbeeld neovascularisatie, waterverhouding en cellulariteit. Dit combineerden we met informatie uit de vloeistofbiopsieën door gebruik te maken van artificial intelligence (AI). In de vloeistofmonsters werd gezocht naar cfDNA, dat voorspellend kan zijn voor een pCR. Onze industriële partners in het project – waaronder Philips – bouwden speciaal hiervoor nieuwe apparatuur. We hoopten zo een soort magic bullet te vinden, een combinatie van data uit multiparametrische MRI, vloeistofbiopsieën én de gangbare klinische praktijk die met behulp van AI de ultieme voorspelling vormt.”
COVID-19-crisis
"We zijn op het spoor van die magic bullet gekomen, maar hebben hem nog niet helemaal gevonden”, zo vertelt Gilhuijs alvast. “Deze studie zien we vooral als een verkenning waarin we aanknopingspunten hebben gevonden voor vervolgstudies. Uiteindelijk hebben we slechts 61 patiënten kunnen includeren, terwijl we er 100 wilden hebben voor meer statistische power. Debet hieraan is de COVID-19-crisis, waardoor de inclusiesnelheid flink terugliep. Die inclusiesnelheid liep na de crisis wel weer op, maar de klok tikte ondertussen ook door; in het kader van de financiering van de studie vanuit het HORIZON-2020-project hadden we niet veel meer dan drie jaar de tijd. De aanknopingspunten die we nu gevonden hebben, willen we graag in een grotere studie onderzoeken.”
AUC’s
Desondanks is er al genoeg interessants te melden, geeft Gilhuijs aan. Wat kwam er dan uit het onderzoek naar voren? “We bepaalden de area under the curve (AUC) van predictiemodellen die we maakten op de drie genoemde klinische beslismomenten. Een AUC van 1 betekent dat een voorspelling altijd overeenkomt met de uitkomst van de operatie – wel of niet aanwezig zijn van tumorresten. Een AUC van 0,5 betekent een zuivere gok, zoals het werpen van een munt. Dus je wilt de AUC zo dicht mogelijk bij de 1 krijgen.”
De auteurs namen in hun publicatie een tabel op waarin AUC’s voor alle mogelijke modellen op de drie beslismomenten zijn weergegeven: klinische parameters met en zonder radiologische beoordeling en die opties afzonderlijk met en zonder multiparametrische MRI en/of vloeistofbiopsieën.
Resultaten
Gilhuijs noemt enkele interessante resultaten uit deze tabel. “Ten eerste, naarmate NAC voortduurde, bleken de multiparametrische MRI en vloeistofbiopsieën steeds meer toe te voegen aan de reeds beschikbare klinisch radiologische parameters om een pCR te voorspellen. Vóór NAC bleef de AUC steken op 0,76, met of zonder toevoeging van deze extra modaliteiten. Tijdens NAC nam de AUC toe tot 0,83, maar nam niet verder toe met multiparametrische MRI en vloeistofbiopsieën. Anders was dit op het tijdstip ná NAC: hier leidde de combinatie van alle beschikbare informatie tot een AUC van 0,86.
Een tweede interessante observatie was dat vervanging van MRI door vloeistofbiopsieën tot een vergelijkbare nauwkeurigheid leek te leiden. Na validatie is dit wellicht een optie voor patiënten die nu geen MRI-scan kunnen of willen ondergaan. Een derde interessante bevinding was dat analyse van de multiparametrische MRI-opnamen met AI dezelfde nauwkeurigheid gaf als manuele beoordeling van de MRI-opnamen door radiologen. Vermindering van de werkdruk en reductie van interindividuele variaties bij het beoordelen liggen hierdoor mogelijk in het verschiet.”
Ook de vloeistofbiopsieën leidden tot interessante observaties, volgens Gilhuijs. “Zo bleek dat de totale hoeveelheid cfDNA en methylering van drie genen (AKR1B1, HIST1H3C, TM6SF1) voorspellend waren voor de aanwezigheid van tumorresten in het operatieweefsel.”
Toekomstig onderzoek
Gilhuijs ziet de resultaten van deze studie als voorname winst die uiteindelijk te gelde gemaakt zal worden in de kliniek. “We hebben belangrijke aanknopingspunten gevonden voor verder onderzoek. Toekomstig onderzoek kan kijken naar de waarde van vloeistofbiopsieën op basis van de drie gevonden genmethyleringen, ook als alternatief voor MRI. Ook hebben we specifieke AI voor multiparametrische MRI ontwikkeld. Uiteindelijk willen we NAC personaliseren om de kans op een pCR te vergroten en het risico op overbehandeling te minimaliseren.”
Referentie
1. Janssen LM, et al. NPJ Breast Cancer 2024;10:10.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
