Het behandellandschap van gevorderde stadia van EGFR-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is de afgelopen twintig jaar flink veranderd door de ontwikkeling van verschillende epidermal growth factor receptor-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI’s). Voor de vroegere stadia van de ziekte is chirurgie de behandeling van eerste keus, gevolgd door een adjuvante behandeling met cisplatinebevattende chemotherapie. Tijdens ASCO20 Virtual werden twee studies gepresenteerd naar de adjuvante behandeling van de vroegere stadia van NSCLC met een EGFR-TKI. Met osimertinib werden hierbij buitengewoon goede resultaten gevonden wat betreft de ziektevrije overleving (DFS). Gefitinib wist de eerder gevonden positieve DFS-resultaten niet te vertalen naar een overlevingsvoordeel.
Ongeveer 30% van de patiënten met NSCLC heeft resectabele ziekte bij diagnose.1,2 Het is echter waarschijnlijk dat patiënten ondanks de ingreep een recidief zullen ontwikkelen, vandaar dat een adjuvante behandeling aanbevolen wordt met cisplatinebevattende chemotherapie. Het vijfjaarsoverlevingsvoordeel hiermee is 5% en het percentage patiënten dat alsnog een recidief ontwikkelt, is hoog.3 Nieuwe behandelopties voor dit stadium zijn dan ook welkom. In dit kader presenteerde dr. Roy Herbst (New Haven, Verenigde Staten) de resultaten van de AUDORA-studie met de derdegeneratie-TKI osimertinib en dr. Yi-Long Wu (Guangdong, China) presenteerde de overlevingsdata van de fase 3-ADJUVANT-CTONG1104-studie met gefitinib.
AUDORA-studie met osimertinib
In de fase 3-AUDORA-studie werden 682 patiënten met stadium IB-, II- en IIIA-ziekte geïncludeerd en gerandomiseerd naar osimertinib 80 mg eenmaal daags en placebo.4 Patiënten die in aanmerking kwamen voor chemotherapie hadden deze behandeling al gehad voor ze deelnamen aan de studie. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). Vanwege de goede resultaten werd de studie eerder gedeblindeerd dan vooraf gepland. Roy Herbst zei hierover: “Als ik in de independent data monitoring committee had gezeten, had ik hetzelfde gedaan. De resultaten zijn buitengewoon.”
De mediane DFS voor patiënten met stadium II-IIIA was nog niet behaald in de osimertinibgroep en was 20,4 maanden voor de patiënten in de placebogroep (HR 0,17; 95% BI 0,12-0,23; p<0,0001). Herbst: “Deze hazard ratio van 0,17 betekent een 83% lager risico op een recidief. Dit was veel beter dan verwacht.” DFS-resultaten van de gehele studiepopulatie, dus inclusief de stadium IB-patiënten, waren vergelijkbaar. Ook hier was de mediane DFS nog niet behaald voor patiënten in de osimertinibgroep versus 28,1 maanden voor placebo (HR 0,21; 95% BI 0,16-0,28; p<0,0001).
“Deze resultaten lijken erop te wijzen dat patiënten met stadium IB-ziekte ook baat kunnen hebben bij een adjuvante behandeling met osimertinib. Het voordeel voor osimertinib werd gevonden in alle onderzochte subgroepen (geslacht, leeftijd, etniciteit, ziektestadium, type EGFR-mutatie en eerdere behandeling met chemotherapie). Daarnaast had osimertinib een gunstig bijwerkingenprofiel, met voornamelijk graad 1- en 2-bijwerkingen. “Osimertinib is dan ook een zeer effectieve therapie met een mogelijk grote impact op de adjuvante behandeling van patiënten met stadium IB-IIIA, EGFR-mutatiepositieve NSCLC”, concludeerde Herbst.
ADJUVANT-CTONG1104-studie met gefitinib
De gerandomiseerde fase 3-ADJUVANT-CTONG1104-studie heeft al eerder laten zien dat een adjuvante behandeling met gefinitib de DFS bij patiënten met EGFR-positieve stadium II-IIIA-NSCLC een significant betere DFS (de primaire uitkomstmaat) liet zien ten opzichte van standaardchemotherapie. Yi-Long Wu presenteerde nu de definitieve resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) voor deze studie.5
In totaal werden 222 patiënten met EGFR-positieve stadium II-IIIA-NSCLC en een complete resectie 1:1 gerandomiseerd naar een adjuvante behandeling met gefinitib gedurende 24 maanden of vinorelbine plus cisplatine. De mediane follow-up was 76,9 maanden. Er werd geen verschil in mediane OS gevonden tussen gefitinib (75,5 maanden) en chemotherapie (62,8 maanden; HR 0,92; 95% BI 0,62-1,36; p=0,674; intention-to-treat-populatie). De vijfjaars-OS-percentages waren 53,2% en 51,2% voor gefitinib versus chemotherapie. Wat volgens Wu wel een positieve bijdrage leverde aan de OS was een volgende behandeling met een TKI. De beste mediane OS werd gerapporteerd in de gefitinibgroep waar patiënten na gefitinib weer behandeld werden met een TKI (mediane OS nog niet behaald). De mediane OS was 35,3 maanden voor de patiënten in de gefitinibgroep die een andere behandeling kregen. Bij patiënten in de chemotherapiegroep die opvolgend werden behandeld met een TKI was de mediane OS 62,8 maanden en 46,8 maanden voor een andere opvolgende behandeling. De slechtste mediane OS werd gerapporteerd bij patiënten in de chemotherapiegroep die niet opvolgend behandeld werden (15,6 maanden).
Tijdens de follow-up werden geen nieuwe bijwerkingen gemeld. Wu concludeerde dat het DFS-voordeel dat eerder gevonden werd met gefitinib zich niet vertaalde naar een verschil in overleving, maar dat een opvolgende behandeling met een TKI de OS wel lijkt te verbeteren.
Referenties
1. Le Chevalier T. Ann Oncol 2010;21(suppl 7):vii196-8.
2. Cagle PT, et al. Arch Pathol Lab Med 2013;137:1191-8.
3. Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.
4. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr LBA5.
5. Wu YL, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9005.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Geschat wordt dat ongeveer 1-2% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een HER2-positieve tumor heeft. In de DESTINY-Lung01-studie is een nieuw middel onderzocht voor deze groep patiënten: trastuzumab deruxtecan (T-DXd).1 Het is een antilichaam-drugconjugaat, waarvan het echt innovatieve deel bestaat uit de linker tussen een antilichaam (dat lijkt op trastuzumab) en een cytotoxisch deel (de topo-isomerase-I-remmer deruxtecan). Die linker zorgt ervoor dat het complex stabiel blijft in de circulatie. Pas als het conjugaat bindt aan HER2 en geïnternaliseerd wordt, splitst het cytotoxische deel af. Het idee is dat T-DXd daardoor alleen in de tumorcellen werkzaam is en weinig bijwerkingen zal geven.
De ORR van 62% die gerapporteerd werd voor het cohort met een HER2-mutatie is bijzonder hoog te noemen, vooral als je je bedenkt dat veel van de patiënten al met minimaal twee eerdere lijnen behandeld waren. De meeste bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, veelal graad 1 of 2. Ook werd er neutropenie gemeld, die in een paar gevallen leidde tot febriele neutropenie. Dit suggereert dat de stabiliteit van de linker toch niet helemaal 100% is. Al met al lijkt het een heel zinvolle behandeling voor patiënten met een HER2-mutatie. De DESTINY-Lung01-studie wordt nog verder uitgebreid en er start ook een nieuwe studie met T-DXd waaraan meerdere centra in Nederland zullen meedoen.
Wat de waarde van de AUDORA-studie is, naar een adjuvante behandeling van resectabel NSCLC met osimertinib, is minder duidelijk.2 Hoewel hier een groot verschil in ziektevrije overleving (DFS) werd gevonden tussen een adjuvante behandeling met osimertinib en placebo, is de verwachting dat dit verschil in DFS niet zal leiden tot een verschil in algehele overleving (OS). De discussant wierp naar aanleiding van deze presentatie dan ook de vraag op wat de waarde is van de DFS wanneer deze afgezet wordt tegen de behandeling die een patiënt daarvoor moet ondergaan. Niet alle patiënten in deze studie werden adjuvant behandeld met chemotherapie voorafgaand aan de behandeling met osimertinib. Het is nog wel interessant om na te gaan wat de resultaten van deze groep patiënten zijn, al zullen de aantallen waarschijnlijk te klein zijn om de OS goed te bepalen. Volgens mij is osimertinib werkzaam in deze setting, maar over de precieze plaats moet meer duidelijkheid komen.
Er is deze ASCO ook een aantal studies gepresenteerd naar immunotherapie bij kleincellig longcarcinoom (SCLC). We zien dat het effect van immunotherapie bij SCLC kleiner is dan bij NSCLC.3,4,5 Ook treedt het effect van de behandeling pas na langere tijd op, waardoor slechts een klein aantal patiënten uiteindelijk voordeel heeft van de behandeling. Geen enkele van de tijdens de ASCO20 Virtual gepresenteerde studies voldoet echter aan de PASKWIL-criteria op basis waarvan de commissie BOM nieuwe behandelingen beoordeelt. Over het algemeen heeft het toevoegen van immunotherapie aan de standaardbehandeling bij SCLC tot nu toe dus tot wat teleurstellende resultaten geleid. Er is waarschijnlijk wel een groep patiënten die profiteert van een behandeling met immunotherapie, maar we zullen op zoek moeten naar biomarkers om deze patiënten te identificeren.
Referenties
1. Smit EF, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9504.
2. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr LBA5.
3. Leal T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9000.
4. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9001.
5. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9002.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2