Een behandeling met antithymocytenglobuline (ATG) voorafgaand aan een allogene stamceltransplantatie onderdrukt de afweer van de ontvanger en het transplantaat en daarmee de kans op afstoting van het transplantaat en/of graft-versus-hostziekte. Een vaste dosis ATG leidt bij kinderen echter soms tot een te langzaam herstel van de afweer. Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, ontwierpen daarom een algoritme voor individuele dosering. Dr. Marc Bierings, kinderarts-hematoloog in Utrecht, licht toe wat hier het voordeel van is.
Een allogene stamceltransplantatie is niet meer weg te denken als behandeloptie voor patiënten met een kwaadaardige hematologische aandoening. De effectiviteit van een allogene stamceltransplantatie berust enerzijds op het herstel van de aanmaak van gezonde bloedcellen vanuit de stamcellen van de donor en anderzijds op het vernietigen van de na de conditioneringstherapie eventueel resterende maligne cellen door de donor-T-cellen in het transplantaat.
Om dit laatste te ondersteunen krijgt de patiënt na de stamceltransplantatie soms nog één of meer infusies met donor-T-cellen. De donor-T-cellen herkennen de maligne cellen van de patiënt op basis van histocompatibiliteitsantigenen als ‘niet lichaamseigen’, waardoor zij een cytotoxische reactie tegen die maligne cellen ontwikkelen. Dit is het gewenste graft-versus-leukemie-effect. Keerzijde van de medaille is echter dat de donor-T-cellen door diezelfde herkenning ook gezond, niet-hematologisch weefsel van de ontvanger als niet lichaamseigen herkennen en aanvallen, waardoor graft-versus-hostziekte (GVHD) ontstaat.
Acute GVHD presenteert zich klassiek in de eerste maanden na allogene stamceltransplantatie en is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit na een allogene stamceltransplantatie.
Antithymocytenglobuline
Om het risico op GVHD en ook op afstoting van het transplantaat (rejectie) door respectievelijk T-cellen van de donor en ontvanger te verkleinen, krijgen patiënten voorafgaand aan een allogene stamceltransplantatie een behandeling met antithymocytenglobuline (ATG). ATG bindt aan T-cellen, waarna deze lyseren. Hierbij is het echter laveren tussen Scylla en Charybdis. Bij een (te) lage concentratie ATG is er toch een risico op GVHD en afstoting, terwijl een (te) hoge concentratie ATG het herstel van de afweer na de transplantatie vertraagt, waardoor het risico op (levensbedreigende) infecties en/of terugkeer van de hematologische ziekte toeneemt.
“In de praktijk is het lastig na te gaan wat voor een individuele patiënt de optimale dosis ATG is”, vertelt Marc Bierings. “ATG grijpt aan op de aanwezige T-cellen, een effect dat enkele weken aanhoudt. Maar zowel de hoeveelheid T-cellen van de patiënt zelf als de hoeveelheid T-cellen in het transplantaat kan flink variëren. In het transplantaat bijvoorbeeld met wel een factor vijftig. De behandeling met ATG vindt ruim een week voor de stamceltransplantatie plaats, op een moment dus dat je nog niet weet hoeveel T-cellen er in het transplantaat zullen zitten. Daarnaast zijn de kans op GVHD en op herstel van de afweer afhankelijk van de aard van het transplantaat, dat wil zeggen of de stamcellen afkomstig zijn uit beenmerg of perifeer bloed van een donor of uit navelstrengbloed.”
Computermodel
Tot enige jaren geleden werd ATG toegediend in een vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht van de patiënt. “Met het voorgaande in het achterhoofd, mag het duidelijk zijn dat dit leidde tot een variabel effect van de ATG”, stelt Bierings. Om hier verbetering in te brengen, ontwikkelde dr. Rick Admiraal (onder leiding van kinderarts-oncoloog en immunoloog dr. Jaap Jan Boelens) tijdens zijn promotieonderzoek een computermodel dat de optimale individuele dosis ATG berekent.1,2,3 Hierbij maakte hij retrospectief gebruik van bloedmonsters en klinische uitkomsten van enkele honderden stamceltransplantaties die in het Wilhelmina Kinderziekenhuis en het Prinses Máxima Centrum bij kinderen waren uitgevoerd.
Bierings: “Tot onze verrassing bleek het aantal T-cellen in het transplantaat niet zo’n belangrijke rol te spelen bij het uiteindelijke ATG-effect als we altijd dachten. De drie belangrijkste predictoren voor een optimale uitkomst van de behandeling zijn het gewicht van de patiënt, de oorsprong van het transplantaat - dus beenmerg, navelstreng of perifeer bloed - en - en dat was nieuw - het aantal T-cellen bij de patiënt voorafgaand aan de transplantatie.”
PARACHUTE
Om de waarde van dit doseringsmodel vervolgens prospectief te testen, zetten de onderzoekers de, mede door ZonMw gefinancierde, PARACHUTE -studie op. “In deze open-label fase 2-studie kregen 58 kinderen die een allogene stamceltransplantatie moesten ondergaan voorafgaand aan de behandeling een individuele dosis ATG die berekend was volgens het algoritme. De dosis varieerde uiteindelijk tussen 2 en 10 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De hypothese bij deze studie was dat de geïndividualiseerde dosering leidt tot een gemiddeld sneller immuunherstel zonder toename van GVHD en/of rejectie. De uitkomsten van het individueel doseren werden daarom vergeleken met de uitkomsten bij 112 patiënten die in het verleden met een vaste dosis ATG waren behandeld. Als maat voor het immuunherstel namen we het aantal CD4+ T-cellen. Een score hoger dan 50 CD4+ T-cellen per mm3 beschouwen we als voldoende immuunherstel.
We zagen dat van de patiënten die met een geïndividualiseerde dosis ATG waren behandeld, 83% binnen 100 dagen na de transplantatie immuunherstel had, tegenover 54% van de patiënten die met een vaste dosis waren behandeld. De percentages GVHD en rejectie waren vergelijkbaar in beide groepen: 7% versus 6% GVHD en 5% versus 5% rejectie bij respectievelijk geïndividualiseerde dosering en vaste dosering.”3
Overleving
Het snellere immuunherstel bij geïndividualiseerde dosering van ATG is inmiddels in andere cohorten bevestigd. “Onder andere in een cohort patiënten in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, Verenigde Staten), waar Jaap Jan Boelens sinds 2018 werkzaam is. Wat daarbij ook duidelijk wordt, is dat een vroeg immuunherstel in belangrijke mate bepalend is voor de kans de stamceltransplantatie te overleven. We dachten vroeger dat vroeg immuunherstel als keerzijde een verhoogd risico op GVHD zou geven. Dat blijkt niet te kloppen. Nu gaan we er meer van uit dat snel immuunherstel zeker nodig is voor overleving. En of daarbij wel of geen GVHD ontstaat, staat daar los van. Als GVHD ontstaat, proberen we die zo goed mogelijk te behandelen. Vroeg immuunherstel is voor ons daarom nu het belangrijkste bij allogene stamceltransplantatie. Het vervelende is alleen dat je dit herstel na de transplantatie niet meer kunt beïnvloeden. De dosis ATG vooraf is bepalend hiervoor.”
Ondanks dat de geïndividualiseerde ATG-dosering gemiddeld leidt tot een betere uitkomst van de allogene stamceltransplantatie, is de procedure natuurlijk nog niet perfect, tempert Bierings al te hoge verwachtingen. “Er zijn nog meer factoren in het spel, bijvoorbeeld de match van het transplantaat en de mate waarin de patiënt de conditionering verdraagt. In de ideale wereld zijn ook die factoren optimaal. Daarom wordt bijvoorbeeld nu de mogelijkheid onderzocht donorcellen zodanig te bewerken dat er geen GVHD meer zal optreden. Maar met de geïndividualiseerde dosering van ATG hebben we in ieder geval weer één belangrijke factor beter onder controle.”
Referenties
1. Admiraal R, et al. Lancet Haematol 2015;2:e194-203.
2. Admiraal R, et al. Clin Pharmacokinet 2015;54:435-46.
3. Admiraal R, et al. Biol Blood Mar Transplant 2020;26:S33-4.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
