Prof. dr. Hanneke van Laarhoven, als internist-oncoloog werkzaam bij het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, presenteerde op de recente Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen een overzicht van de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerde slokdarm- en maagcarcinoom. Hierbij lag de nadruk op de effectiviteit en toxiciteit van chemotherapie als mono- of combinatietherapie.
Waar andere presentaties tijdens de Oncologiedagen veel aandacht besteedden aan nieuwe geneesmiddelen en predictieve factoren stond in de presentatie van Van Laarhoven chemotherapie centraal. “En waarom chemotherapie? Omdat chemotherapie helpt bij slokdarm- en maagcarcinoom! In vergelijking met best supportive care is chemotherapie geassocieerd met een significant verbeterde uitkomst bij gevorderde maagkanker (HR 0,37; 95% BI 0,24-0,55).1 Maar de vraag is op welke manier chemotherapie het beste helpt. Het gebruik van twee middelen (doubletten, zoals bijvoorbeeld 5-fluoro-uracil plus cisplatine) ten opzichte van één middel (singlets) resulteert in een verbeterde algehele overleving (OS) bij gevorderd slokdarm- en maagcarcinoom (HR 0,82; 95% BI 0,74-0,90), zonder de toxiciteit significant te verhogen. Daarnaast verbeteren doubletten ten opzichte van singlets ook de progressievrije overleving, het totale responspercentage en de hieraan gerelateerde kwaliteit van leven.2 Dat laatste is een belangrijk gegeven, omdat dit niet bij alle tumortypes het geval is. Kennelijk is tumorload bij het slokdarm- en maagcarcinoom van dusdanig belang dat deze ook een impact heeft op de kwaliteit van leven”, aldus Van Laarhoven.
Tripletten versus doubletten
Als doubletten beter zijn dan singlets, zijn tripletten dan óók geassocieerd met een betere uitkomst dan doubletten? “Door een aantal oncologen wordt behandeling met een triplet beschouwd als standaard. Dit beleid grijpt terug op twee studies uit de jaren negentig van de vorige eeuw. In 1991 lieten Wils en collega’s zien dat FAMTX (5-fluoro-uracil, doxorubicine en hoge dosis methotrexaat) vergeleken met FAM (5-fluoro-uracil, doxorubicine en mitomycine) een duidelijke verbetering geeft in mediane OS (9,7 versus 6,7 maanden; p=0,004).3 Uit een vervolgstudie bleek dat ECF (epirubicine, cisplatine en 5-fluoro-uracil) op zijn beurt resulteert in een significant betere OS ten opzichte van die geassocieerd met FAMTX (8,7 versus 6,1 maanden; p=0,0005).4 Maar let op! Als we naar de getallen kijken, zien we dat de mediane OS van FAMTX substantieel lager is dan die van FAMTX in de eerdere studie. Waarschijnlijk heeft dit te maken met het feit dat de toediening van methotrexaat geen sinecure is en dat dit in deze multicenterstudie niet in alle centra goed is gegaan. Op grond van deze laatste studie werd de triplet ECF echter beschouwd als de standaardbehandeling bij gemetastaseerde oesofagus- en maagkanker. Dat neemt niet weg dat bijvoorbeeld de ESMO en NCCN adviseren om bij voorkeur een doublet te geven en tripletten te reserveren voor fitte patiënten.”
Om een beter inzicht te krijgen in de waarde van chemotherapietripletten versus -doubletten voerden wij een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse uit. “Deze analyse liet zien dat tripletten vergeleken met doubletten weliswaar geassocieerd zijn met een verbeterde OS, maar dat deze verbetering, met een HR van 0,9, beperkt is.5 Bovendien is de toxiciteit geassocieerd met tripletten significant en klinisch relevant hoger dan die van de doubletten. Toch blijkt ook uit de meta-analyse dat specifieke tripletten het wel degelijk significant beter doen dan doubletten.
Er is dus behoefte aan een meta-analyse waarbinnen je alle mogelijke combinaties met elkaar zou kunnen vergelijken, een zogenoemde netwerkmeta-analyse. Een netwerkmeta-analyse op een groot aantal gerandomiseerde studies met een totaal van 11.036 oesofagus- en maagcarcinoompatiënten bevestigt ten eerste dat alle onderzochte chemotherapieën ten opzichte van best supportive care resulteren in een verbeterde OS.”6
De onderlinge vergelijking van monotherapie met doubletten en tripletten blijkt echter een stuk genuanceerder en complexer. Zo laat de analyse zien dat antracyclinebevattende tripletten niet effectiever zijn dan doubletten bestaande uit een fluoropyrimidine, mits deze geen cisplatine bevatten. Van Laarhoven: “Dit betekent dus dat we van de antracyclinetriplet af moeten, hoezeer we daar allemaal ook aan gehecht zijn. En ook de voorkeur van veel farmaceutische bedrijven om een fluoropyrimidine met cisplatine als chemotherapiebackbone te gebruiken in studieverband moet kritisch worden bezien.”
Daarnaast suggereert de netwerkmeta-analyse dat FOxT (5-fluoro-uracil, oxaliplatine en taxaan) mogelijk geassocieerd is met de beste OS. Dit triplet gaat echter wel gepaard met een klinisch relevante toename in toxiciteit. Momenteel onderzoeken Van Laarhoven en collega’s daarom met de fase 1b-ACTION-studie de toevoeging van nab-paclitaxel – een nieuw taxaan met een gunstiger werking-bijwerkingprofiel dan klassieke taxanen – aan capecitabine en oxaliplatine als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde oesofagus- en maagkanker.
Referenties
1. Wagner AD, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;3:CD004064.
2. Al-Batran SE, et al. Cancer 2010;116:2511-8.
3. Wils JA, et al. J Clin Oncol 1991;9:827-31.
4. Webb A, et al. J Clin Oncol 1997;15:261-7.
5. Haj Mohammad N, et al. Cancer Metastasis Rev 2015;34:429-41.
6. Ter Veer E, et al. ECC 2015: abstract 2369.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
